细胞凋亡与疾病

细胞凋亡与疾病摘要：细胞凋亡是细胞周期的最终生理过程，它对生物的个体发育、存活以及保持正常生理功能都有重要的意义，细胞凋亡规律异常，会给人类造成许多疾病。近几年的研究在凋亡途径、细胞凋亡的生化反应机制及细胞凋亡的调控基因，细胞凋亡与疾病的关系等方面都取得了显著的进展。本文就细胞凋亡与疾病情况进行了综述。关键词：凋亡；调控基因；疾病随着对细胞凋亡的研究的不断深入，关于病理情况下的细胞凋亡越来越引起人们的关注，迄今已证实细胞凋亡与肿瘤、病毒感染、自身免疫性疾病、神经系统疾病、动脉粥样硬化及艾滋病等的发生、发展密切相关。1、细胞凋亡的概念早在1972年Kerr等就描述了形态学不同于坏死性细胞死亡的另一种细胞死亡形式，称之为凋亡性细胞死亡（apoptosiscelldeath）。近年来才发现细胞凋亡与造血、免疫和肿瘤等有密切关系。从严格意义上讲凋亡与细胞程序性死亡并非完全没等同，细胞程序性死亡意指某些细胞的死亡，是发育中自然出现的生理现象，是指个体发育中的一个预定的并受到严格程序控制的正常变化【1】。而细胞凋亡（apoptosis）指由体内外因素出发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞死亡过程，是程序性细胞死亡的形式之一【2】。2、细胞凋亡的特征2.1形态学特征细胞凋亡是伴随着细胞膜表面、细胞质和核的一系列形态学改变，先出现细胞体积缩小、胞核固缩、胞浆密度增高，后出现胞膜皱缩内陷将细胞自行分割为多个有膜包绕的凋亡小体（apoptosisbodies）。2.2生化特征细胞凋亡时，早期Ca2+内流引起胞质中Ca2+浓度持续增高，细胞内活性氧增加，质膜通透性增加，细胞凋亡诱导因素通过激活内源性核酸内切酶，并攻击核小体之间的连接区，以致发生断裂而形成180~200bp或其整倍数的片段，再者凋亡时Ⅱ型谷氨酰胺转移酶、需该蛋白酶活性增加，细胞膜磷脂和酰丝氨酸外翻。3、细胞凋亡与免疫免疫系统是集体的防御系统，免疫细胞的发育过程与细胞凋亡密不可分。到目前为止，啮齿类动物的胸腺细胞在激素诱导下发生的细胞凋亡过程，仍然是人类进行细胞凋亡研究的一个经典模型。在淋巴细胞发育分化成熟的过程中，始终伴随着细胞凋亡。比如，在T细胞的分化成熟过程中，首先通过阳性选择保留具有识别外来抗原与自身MHC分子复合物的细胞，同时通过阴性选择以去除识别自身抗原的T淋巴细胞，阴性选择的主要机制就是识别自身抗原的T淋巴细胞克隆的细胞凋亡。这样，机体免疫系统中的T细胞既可以识别外来抗原，同时对自身抗原具有耐受作用。细胞凋亡的研究，从分子及细胞水平阐明了自身免疫性疾病的发病机制，为其治疗研究指明了方向。4、细胞凋亡的调控基因调节细胞凋亡的基因很多，细胞凋亡往往不是单个基因作用的结果，而是在不同刺激信号影响下涉及多个基因表达及相互作用的复杂过程。目前研究较多的调控基因如下：4.1Bcl-2基因家族Bcl-2基因最早是从具有t(14;18)染色体易位的淋巴瘤中被鉴定，具有抑制死亡效用的一种癌基因。Bcl-2家族包括两类蛋白质:一类是抗凋亡蛋白,另一类是促凋亡蛋白。在细胞凋亡时,Bcl-2家族中的促凋亡蛋白成员发生蛋白质的加工修饰,易位到线粒体的外膜上,引起细胞色素c、凋亡诱导因子等其他促凋亡因子的释放,导致细胞凋亡;而平时被隔离在线粒体等细胞器内的该家族的抗凋亡蛋白成员则抑制细胞色素c和凋亡诱导因子等促凋亡因子的释放,具有抑制细胞凋亡的功能。但一旦这类抗凋亡蛋白成员与激活的促凋亡蛋白发生相互作用后,便丧失了对细胞凋亡的抑制作用,造成线粒体等细胞器的功能丧失和细胞器内促凋亡因子的释放,导致细胞凋亡【3】。4.2c-myc基因c-myc是一种癌基因，根据有无特殊生长因子存在，c-myc基因具有双重作用，它即可激活接到细胞增殖的基因诱导细胞增殖，也可激活介导细胞凋亡的基因，若在c-myc基因表达后，没有足够的生长因子持续作用细胞就凋亡，反之增殖。4.3p53基因p53基因是一种抑癌基因，由393个氨基酸组成的细胞核磷酸蛋白，正常p53称为野生型wtp53，突变者称为突变型mp53，p53有“分子警察”的美誉，wtp53可以诱导细胞凋亡机制，使细胞死亡。p53基因可以完全缺失，也可发生点突变，而突变型p53则对死亡有抑制作用。4.4CED基因家族有关细胞凋亡的基因调控资料，最早和最完整的是对秀丽隐杆线虫体细胞凋亡的研究。与线虫胚胎发育过程中131个注定要凋亡的细胞全部有关的是ced-3、ced4、ced-9这三个基因。前两个基因的作用是使细胞进入凋亡，其中任何一个基因发生突变均可抑制所有的程序性细胞死亡。基因ced-9是细胞凋亡的负调控基因，它阻止细胞进入凋亡【4】。5、细胞凋亡调控异常与疾病5.1细胞凋亡不足5.1.1细胞凋亡不足与癌症癌基因和抗癌基因不仅调节和控制肿瘤细胞的增殖、分化和转移，而且也调节肿瘤细胞的凋亡。细胞凋亡参与了恶性肿瘤的发生发展过程。在人类肿瘤中抗癌基因p53是最常见的产生突变的基因。肿瘤细胞灭活p53蛋白编码的基因，当DNA受损伤时，p53蛋白质能够导致该细胞凋亡机体的活化。Bcl-2是第一个发现的与细胞凋亡相关的癌基因，以后又发现多种与Bcl-2相关的基因，构成Bcl-2基因家族。在非小细胞型肺癌中，Bcl-2的表达与生存期改善相关，在结肠癌中Bcl-2的表达比结肠腺瘤的低，故有人提出凋亡可能是在细胞水平上对癌症的一种防御【5】。从c-myc参与细胞增殖与凋亡的双向过程中可以推测，在有丝分裂与凋亡间存在某种共同的信号途径。白介素1β-转化酶是继线虫ced-3基因被克隆出后在人体内发现的与ced-3相似的基因，它可诱导Rat-1细胞凋亡，可介导化疗药物的恶性胶质瘤细胞的凋亡。5.1.2细胞凋亡不足与自身免疫性疾病自身免疫性疾病都有细胞产生和破坏不平衡的特征，这些细胞包括淋巴细胞（如系统性红斑狼疮SLE）、滑膜细胞和成纤维细胞等。外周血中与自身抗原发生反应的淋巴细胞消除以及除外来抗原激活的淋巴细胞的清除均是通过调往机制完成的。科学家们在研究桥本式甲状腺炎（HT）这种常见的以甲状腺组织逐步破坏为特征的自身免疫性精兵时发现，免疫系统在其中所起的作用比目前想象的要小，它是通过Fas系统启动甲状腺细胞的凋亡造成的【6】。系统性红斑狼疮（SLE）患者的可溶性Fas的水平增高，导致了抑制淋巴细胞正德的细胞凋亡。在自身免疫疾病的动物模型中，与细胞凋亡有关基因突变也已经查明，包括Fas、Fas配体和造血细胞磷酸酶基因。大多数C1q缺乏的病人出现狼疮样综合征，SLE本身常导致C1q缺乏，几乎所有活动性狼疮性肾炎的病人都发现有针对C1q的抗体。SLE病人体内同时存在凋亡增加和清除障碍，凋亡细胞可降解产生免疫应答性DNA，他和dsDNA系统作为α-IFN的诱导因子，使活动期SLE病人α-IFN持续增高【7】。5.1.3细胞凋亡不足与病毒感染性疾病机体感染病毒后，受累的细胞常发生凋亡，这是机体防止病毒繁殖蔓延的重要防御机制。感染病毒的细胞表面有与MHCI类分子相关的病毒肽，T细胞的细胞毒可以识别和杀伤这类细胞。但许多病毒也可以通过自身的一些机制是受染的细胞逃脱机体对凋亡程序的正常调节。5.2细胞凋亡过度5.2.1细胞凋亡过度与艾滋病艾滋病是由于免疫缺陷，感染后引起的一种复杂的病症，发生机理认为可能与细胞凋亡有关。艾滋病患者的免疫缺损，引起健康细胞的凋亡—辅助性T细胞的T淋巴细胞的自杀。HIV的感染导致T细胞产生Fas配体，在已接触过抗原细胞上的配体能接触细胞自己Fas分子，因此能够活化死亡程序。HIV感染的特点是病毒侵入人体后选择性地侵犯有CD4受体的T细胞，引起CD4+T细胞凋亡。实验证明HIV薄膜的蛋白gp120是T细胞发生凋亡的关键。5.2.2细胞凋亡过度与神经退行性疾病包括老年性痴呆、帕金森病及小脑各种退行性病变等，凋亡在神经元中其主动作用。特点是某一部位的神经元逐渐消失，但不引起炎症。现在认为与氧自由基、钙离子、兴奋性氨基酸增多及缺乏生长因子等引起神经元发生凋亡有关。阿尔兹海默症老年斑的核心组成β淀粉样蛋白其水平与阿尔兹海魔族严重程度相关，而β淀粉样蛋白的毒性作用的基本特征是神经元凋亡。帕金森病以纹状体多巴胺能的神经元变形为特点，在对氧化损伤的反应中，通过凋亡和坏死死亡。6、结语细胞凋亡是机体维持细胞群体数量稳态的重要手段，但细胞凋亡也是一把双刃剑。适度适时的细胞凋亡是维持细胞群体数量稳态的重要手段，但凋亡失调将影响正常的生长、发育、促进衰老和导致各种疾病。凋亡失调还存在凋亡不足与过度共存的现象，如动脉中样硬化中其内皮细胞细胞凋亡过度，而平滑肌细胞则是凋亡不足。了解细胞凋亡与疾病的发生发展关系，将有助于提高对其的防治。参考文献：1.郭炳冉，鲍淑兰.细胞凋亡.生物学教学,2012,7(4):64~65.2.金慧铭，王建枝.病理生理学（、）3.付永峰，樊延俊.Bcl-2家族蛋白与细胞凋亡.生物化学与生物物理学报，2002,34（4）：389~3944.刘桂兰，蒋思文，刘建忠.调控细胞凋亡的主要基因与因子.生物技术通报，2001,1.5.王瑞年.细胞凋亡与癌症.癌症分子基础与临床（专题讲座）6.朱晓松，邵黎.细胞凋亡与自身免疫性疾病.生理科学进展,1997,28(4):3167.林有坤，潘乐泉.细胞凋亡与自身免疫性疾病.GuangxiMedicalJournal,2001,23(5):1118~1120