细胞因子-研究生班.

细胞因子一、概述1.Cytokine（CK）TTCRCD4本质：多肽、蛋白质功能：调节、效应淋巴因子（lymphokine，LK）IL-2单核因子（monokine，MK）IL-1集落刺激因子（colonystimulatingfactor，CSF）2.共同特性（1）高效性CK—CK-Rpmol/ml（一过性/即时性）（2）分泌性旁分泌自分泌内分泌TH2组织细胞TTCBIL-4IL-2TNF（3）多向性（pleiotropism）IL-2TBNK（4）多元性（重叠性）（redundancy）IL-2IL-4IL-5B（5）协同性（synergism）IL-4+IL-5B（6）拮抗性（antigenism）IL-4IFN-rTH2－（7）网络性二、分类1.InterleukinsIL-1、IL-352.InterferonsIFN-γ、-β、-α3.TumornecrosisfactorTNF-αTNF-β--LT-α（LT）LT-β4.ColonystimulatingfactorM-CSF、G-CSF、GM-CSF、EPO、SCF5.Growthfactor（GF）EGF、NGF、TGF-β6.Chemokine:CXC,CC,C,CX3C三、生物学活性1.调节固有免疫应答不同细胞因子分别调节不同细胞:DC,MO-M,中性粒,NK,NKT,TIL-1,TNF-:iDC成熟，IFN-上调DC的MHC分子表达IL-2,IFN-,M-CSF,GM-CSF:活化MO-M,IFN-上调MO-M的MHC分子表达IL-1,TNF-，IL-8：促进中性粒渗出到炎症部位IL-2,IL-12,IL-15,IL-18:促进NK杀伤IL-2,IL-12:活化NKTIL-1,IL-7,IL-12,IL-15:活化T2.调节适应性免疫应答IL-4,5,6,13:B活化IL-2,7,18:T活化3.刺激造血EPOM-CSFGM-CSF4.促进凋亡,直接杀伤靶细胞TNFFas-FasL5.促进创伤的修复TGF-血管内皮生长因子:VEGF成纤维细胞生长因子Th1型细胞因子：SnapshotTh2型细胞因子Th3型细胞因子Th17型细胞因子IL-17与受体结合后，通过活化MAP激酶和NF-kB发挥其生物学活性。IL-17的主要生物学功能是促进炎性反应，与类风湿性关节炎、哮喘、多发性硬化症、银屑病、肿瘤和移植排斥反应密切相关IL-17与炎症IL-17可以诱导刺激上皮细胞、内皮细胞或成纤维细胞IL-6,IL-8,G-CSF,PGE2和一些趋化因子的产生IL-17和TNF-协同上调小鼠破骨细胞的IL-6和CXC-趋化配体(CXCL1,CXCL2,CXCL5)和CC-趋化配体(CCL2和CCL5)IL-17刺激后,小鼠胚胎纤维原细胞的CXCL1,CXCL2,CCL7,CCL20和MMP3,MMP13基因都持续上调InvitroInvivoIL-17受体缺陷鼠显示有宿主抵抗缺陷,当肺部感染时,肺里G-CSF和CXCL2总量低,使招募到肺的中性粒细胞降低IL-17mRNA及蛋白的表达在EAE,CIA,MS,RA的外周血,特别是病灶局部与正常对照组相比可高达十几倍在CIA模型中,IL-17缺陷小鼠和WT小鼠摄入IL-17受体拮抗剂可以抵抗疾病ICOS缺陷鼠对CIA有抵抗,而且选择性地使IL-17低表达IL-17特异性抗体处理小鼠对EAE模型的诱导有抵抗,其机制不是导致自身反应性T细胞激活的缺陷或细胞因子表达的缺陷,而是在脑组织中抑制相关趋化因子的表达将来自EAE小鼠富含产生IL-17的CD4+T细胞转输给正常小鼠后，可诱导出严重的EAE，但输入Th1细胞却不能诱导出EAE,上述研究进一步证明了一种新的细胞亚群Th17在自身免疫性疾病发生中的作用IL-17与肿瘤未见文献报道Th17细胞产生的IL-17或IL-17的受体与肿瘤的发生存在直接的关系，但是有证据表明IL-17在肿瘤形成过程中可能起着十分重要的作用动物肿瘤模型研究已证明IL-17可以促进肿瘤血管的发生，并且促进子宫颈癌在无胸腺的裸鼠中形成将造血系统肿瘤细胞、肥大细胞瘤P815和浆细胞瘤J558L接种给小鼠后，发现IL-17可以抑制这些肿瘤的生长。其机制可能是IL-17诱导巨噬细胞分泌IL-12，而IL-12促进Th1细胞的分化和诱导CTLs活化，这些T细胞参与了肿瘤的免疫过程Th17与其它细胞因子类似，具有多效性，依据肿瘤的种类和模型的不同，对肿瘤的生长可起到促进或抑制的作用IL-17分化途径不同于Th1和Th2细胞，不依赖于与Th1和Th2分化相关的关键信号转导因子和STAT-1,T-bet,STAT-4,STAT-6CD4+CD25+Treg细胞能够抑制T细胞产生IFN-和IL-2，却明显增加IL-17的产生,当加入抗TGF-中和抗体后，则抑制IL-17的产生，提示TGF-在诱导初始T细胞分化为Th17细胞中起着重要辅助作用除了TGF-外，由活化DC分泌的细胞因子与TGF-共同诱导Th17细胞的分化.IL-6和TGF-可以取代活化DC培养液，诱导Th17细胞的分化其他细胞因子如IL-1和TNF-能够促进IL-6和TGF-诱导Th17细胞的分化，但不能取代IL-6和TGF-Th17的分化与分化的调节IL-23调节IL-17的表达IL-12:巨噬细胞、DC分泌,为异二聚体,由p40、p35组成,IL-12受体是异二聚体,由IL-12R1和IL-12R2组成IL-23:活化的巨噬细胞,DC分泌IL-12p40,IL-23p19,IL-23受体由IL-12R1和IL-23R组成当IL-12p35基因敲除后，对自身免疫性疾病的发生无明显影响，而当IL-23p19基因敲除后，可明显降低自身免疫性疾病的发生率和减轻疾病的严重程度IL-23促进CD4+T细胞产生炎性细胞因子IL-17,当IL-23p19基因敲除后，降低了IL-17产生的水平或Th17产生细胞的频率IL-23参与IL-17细胞诱导的自身免疫性疾病的发生，但IL-23不参与IL-17细胞的早期分化初始CD4+T细胞在IL-12和IFN-的诱导下分化为Th1细胞，产生IFN-，参与细胞介导的免疫应答；TGF-和IL-6的共同诱导下分化为Th17，分泌IL-17和IL-6，参与炎症反应和自身免疫性疾病；在TGF-单独的诱导下分化为Treg细胞，分泌TGF-并表达Foxp3，参与免疫的调节；在IL-4的诱导下分化为Th2分泌IL-4,IL-5和IL-13，参与体液免疫应答Th1和Th2细胞因子以及IL-27抑制Th17的分化孤独受体（RORt）是控制Th17细胞分化的转录因子。RORt诱导编码IL-17和IL-17F细胞因子基因的表达。当小鼠缺乏RORt后，自身免疫性疾病发生率下降，Th17细胞数量也相应减少。STAT3也是控制Th17细胞分化的转录因子。四、细胞因子受体CK→CK-R1.结构胞外区接受信号跨膜区固定胞浆区信号转导医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室2.分类（1）免疫球蛋白超家族IL-1,IL-18受体（2）I型细胞因子受体家族造血因子受体（3）II型细胞因子受体家族干扰素受体（4）III型细胞因子受体家族TNF受体（5）趋化性细胞因子受体家族（6）蛋白酪氨酸激酶受体家族（胞内区）M-CSF受体医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室3.多亚单位受体和共同亚单位γc：共享链医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室4.可溶性CK-RsIL-2R：AIDS↑感染↑tumor↑sIL-2R：自身免疫病↑SLE↑RA↑细胞因子受体介导的信号转导1.受体相关性蛋白酪氨酸激酶介导的信号途径2.细胞因子受体酪氨酸激酶介导的信号途径3.G蛋白结合受体介导的信号途径（趋化因子受体）1.受体相关性蛋白酪氨酸激酶介导的信号途径受体相关性蛋白酪氨酸激酶介导的信号途径chemokine本质：小分子多肽功能：直接参与白细胞的游走和活化，参与炎症反应并在其中具有多效性功能。分类C:半胱氨酸（1）CxC型α（2）CC型β（3）C型γ（4）Cx3C型δC：趋化淋巴细胞CC：主要趋化单核巨噬细胞、淋巴细胞CXC：主要趋化中性粒细胞CX3C：游离型趋化细胞，膜结合型与单核细胞、T、NK黏附，传递活化信号组成性表达的趋化因子SDF（基质衍生因子）：表达水平低，与白细胞迁移和胚胎发育有关，与受体一一对应诱导性表达的趋化因子MIP-1、MCP-1、RANTES：表达水平较高，与疾病有关，一种受体结合多种趋化因子趋化因子受体：七次跨膜受体功能免疫调节病理意义AIDSHIV共受体（HongkuiDeng）CD4HIVCCR5TRANTES，MIP-1，MIP-1CCR5突变者不能与HIV结合，且分泌大量趋化因子，竞争结合CCR5五、细胞因子的临床应用生物应答调节剂（BRM）1.感染IFN2.肿瘤IL-2、LAK、TIL3.移植抗IL-2、抗IL-2R4.血细胞减少CSF、EPO5.超敏反应抑制IL-46.自身免疫病IFN-β药物名称适应症IFNα白血病、Kaposi肉瘤、肝炎、恶性肿瘤、AIDSIFN慢性肉芽肿、生殖器疣、恶性肿瘤、过敏性皮炎、感染性疾病、类风湿关节炎G-CSF自身骨髓移植、化疗导致的粒细胞减少症、AIDS、白血病、再生障碍性贫血GM-CSF自身骨髓移植、化疗导致的血细胞减少症、AIDS、再生障碍性贫血、MDSEpo慢性肾功能衰竭导致的贫血、恶性肿瘤或化疗导致的贫血、失血后贫血IFNβ多发性硬化症已批准生产的细胞因子多肽药物IL-1α放疗、化疗所致的骨髓抑制、恶性肿瘤IL-1β放化疗所致的骨髓抑制、癌症、促进伤口愈合IL-3骨髓衰竭、血小板缺乏、自身骨髓移植、化疗佐剂、外周血干细胞移植IL-4免疫缺陷、恶习性肿瘤、疫苗佐剂IL-6放化疗所致血小板减小、恶习性肿瘤、疫苗佐剂M-CSF恶性肿瘤、白血病、骨髓移植、降胆固醇TNF恶性肿瘤干细胞因子（SCF）骨髓衰竭TGF-β炎症IL-11血小板减少症IL-1受体拮抗剂败血性休克，类风湿关节炎PLXY321骨髓衰竭已批准临床试验的细胞因子多肽药物AutoreactiveTcellSynovialfibroblastMIFN-,IL-17IL-1,IL-15IL-1,TNF-ChondrocyteOsteoclastMMPs,IL-6,IL-8,GM-CSFCartilageandbonedestructionTNFinhibitorsIL-1inhibitorIL-6inhibitorOraltoleranceTcellvaccineMMPsTcellcostimulatoryblockersArchivumImmunologiaeetTherapiaeExperimentalis(AITE),2010,58：27-36TargetNameoftherapeuticProductofdescriptionStageofdevelopmentCurrentTNF-EtanerceptSolublep75TNFR–humanIgG1FcfusionproteinLisencedInfliximabChimericmAbspecificforTNF-LisencedAdalimumabHumanizedmAbspecificforTNF-αLisencedIL-1AnakinraIL-1raLisencedIL-6TocilizumabHumanizedmAbspecificforIL-6RPhaseIIIclinicaltrialsInperspectiveIL-1AMG108HumanizedmAbspecificforIL-1βPhaseIIclinicaltrialsIL-15HuMaxIL-15(AMG714)HuMaxIL-15(AMG714)Phase