细胞周期控制系统的组成成分

细胞周期控制系统的组成成分很多年以来,虽然细胞生物学家看了DNA合成的模拟过程,例如,有丝分裂和胞与分裂,但是不知道控制著这些分裂过程背后的原理..细胞周期控制系统就像一个在细胞裹的黑箱般不清楚.细胞生物学家甚至究竟细胞有一个独立的控制系统还是DNA合成过程,有丝分裂和胞质分裂不知道为什麽自我控制都不清楚.一个主要的突破发生在1980年代的后期,这突破在于鉴定控制控制系统的主要蛋白质.随著这个突破.人们发现这些蛋白质有别于参与DNA複制,染色体分离等等的过程的蛋白质我们首先考虑细胞控制系统运作的基本原理.之后我们讨论系统的蛋白质成分和这些蛋白质如何激活细胞周期的不同时期.细胞周期控制系统引发细胞周期的主要过程细胞周期控制系统就像一个自动洗衣机的控制系统般运作.洗衣机透过一连串的步骤运作:进水,搅拌,清洗,冲洗和洗干.这些重要的步骤与细胞周期的重要步骤十分相似—DNA複制,有丝分裂等等.在这两个系统中,一个中央控制器有序地引发每一个步骤.(图17-13)图17-13这是有关细胞周期的控制.细胞周期的主要步骤,例如DNA複制,有丝分裂和胞质分裂是由细胞周期控制系统引发.透过与洗衣机的比拟,细胞周期控制系统是...(more...)一个人如何可能设计出一个控制系统透过细胞周期的活动(对于洗衣机,或者是一个清洗周期?)来安全地引导细胞?原则上,一个人可以想像出最简单的控制系统应该有以下的特徵:一个可以在特定时间启动每一件事件的时钟或计时器,因此提供固定时间用来完成每一件事情.;例如,细胞必须在DNA複制之后进入有丝分裂..事件的二项开关(启动/关闭).如果没有这开关,这很明显将会造成极严重的后果,例如,如果染色体压缩或核膜分解被引发但不完全.:备份机理,从而确保细胞周期能正确地进行,甚至当部分系统不能正常运作的时候.:系统的行为可以被改变,从而适合特定的细胞种类或环境.我们应在这一章看到细胞控制系统有所有这些特徵,之后我现在就开始了解涉及的分子水平的机理.细胞控制系统可以在特定的检验点抑制细胞周期透过扩展与洗衣机的比拟,我们可以说明一个可调节的细胞控制系统的重要性.简单胚胎细胞周期的控制系统就像简单洗衣机的控制器,是根据一个时钟.这个时钟不受它调控的事件所影响和会完成整个一系列的事件,甚至当某些事件还未完成的时候.相比之下,大部分的细胞周期的控制系统(和精密的洗衣机）对由正在控制的过程传送过来的信息有反应性.例如,感应器探测DNA合成是否完成(对洗衣机而言,就是探测洗衣槽是否充满了水)和如果有过程因不正常的运作而不能完成,感应器就会传送信息至控制系统,从而延迟进入下一时期.这些延迟提供时间来修复和防止细胞因过早进入下一个时期出现的严重后果.大部分细胞在细胞周期都有数个点,那些点被称为检验点.这些检查测可以阻止细胞周期在未完成前一个事件前进入一个时期(图17-14).例如,当DNA複制未完成和如果染色体未正确地依附著纺锤体,染色体分离在有丝分裂时被延后时.控制系统将防止细胞进入有丝分裂.图17-14这是关于在细胞周期控制系统的检验点.有关完成细胞周期中的事件的信息和从环境来的信号会导致控制系统在特定的检验点阻止细胞周期.最显著的检验点是...(more..)如果染色体中的DNA被幅射或化学物质损坏,控制系统将透过抑制机理来延迟进入G1和G2期.在DNA被损坏的检验点的延迟提供时间在细胞周期抑制物被释放和细胞周期恢复后进行DNA修复.在另一方面,检验点都十分重要.这些检验点可以被其他细胞的信号调控.这些信号可以抑制或加快细胞增殖—倾向透过G1的检验点调控细胞周期的进程.当中的机理将会在稍后讨论.检查点通常通过-胞内信号检查点机制(如那些刚刚描述往往采取行动逮捕细胞周期通过消极的胞内信号,而不是通过移除通常刺激细胞循环发展的积极信号。下面的参数说明为什么会这样。考虑,例如,检查站,监控附件的染色体有丝分裂纺锤体。如果一个细胞进行到后期,开始其染色体分类成不同的子细胞在所有染色体都适当地连接之前,一个女儿收到一个不完整的染色体组,而另一个女儿收到一个盈余。细胞因此需要能够检测附件最后一个独立的染色体纺锤体的微管。与许多染色体在细胞,如果每个染色体发送一个积极信号到细胞循环控制系统一旦附加,附件的最后染色体很难探测到,因为它将暗示只有一小部分的总强度的变化“走”的信号。另一方面,如果每个独立的染色体发送一个消极信号抑制通过细胞周期进步,附件的最后染色体容易检查出来的,因为它会导致一些“停止”的信号没有变化。类似的争论意味着未被复制DNA抑制有丝分裂的开始,创建一个停止信号,直到完成DNA复制。最令人信服的证据,检查点操作通过消极的信号来自于研究细胞的检查点是灭活突变或化学治疗。在这些细胞中,细胞周期继续进步即使DNA复制或主轴装配是不完整的,表明检查站一般不细胞循环发展的必要条件。检查点是最好视为辅助制动系统,增加了细胞循环控制系统提供一个更复杂的形式的监管。尽管大多数检查点并不是必不可少的正常细胞循环发展在理想条件下,细胞的数量与检查点缺陷往往积累突变由于偶尔的故障在DNA复制,DNA修复,或者纺锤体组装。这些突变可以促进癌症的发展,当我们讨论之后,在23章。至:细胞循环控制系统是基于周期性激活蛋白激酶细胞循环控制系统的核心是一个蛋白激酶家族被称为细胞周期蛋白依赖性激酶(Cdks)。这些激酶的活性上升和下降随着细胞的发展周期。振荡直接导致周期性变化的胞内蛋白磷酸化启动或调节细胞周期DNA复制的重大事件,有丝分裂和胞质分裂。Cdk增加活动在有丝分裂的开始,例如,导致增加蛋白质的磷酸化控制染色体缩合,核膜破裂,纺锤体组装。Cdk活动的周期性变化是由一系列复杂的酶和其他蛋白质。其中最重要的Cdk监管机构被称为细胞周期蛋白的蛋白质。Cdks,正如它们的名字所暗示的,依赖于它的活动:除非他们紧密地绑定到一个细胞周期蛋白,他们没有蛋白激酶活性(图17-15)。它最初命名为这样的,因为他们经历的循环在每个细胞周期合成和降解。Cdk水平,相比之下,是不变的,至少在最简单的细胞周期。周期性的细胞周期蛋白水平变化导致循环cyclin-Cdk复合物的组装和激活;这种激活反过来触发细胞循环事件细胞循环控制系统的两个关键组件。一个复杂的细胞周期蛋白Cdk作为蛋白激酶触发特定细胞循环事件。没有细胞周期蛋白,Cdk不够活跃。的简化视图细胞循环控制系统的核心。Cdk将先后与细胞周期蛋白触发不同事件的不同周期。Cdk活动通常是由细胞周期蛋白降解终止。为简单起见,只有细胞周期蛋白(更多…)细胞周期蛋白,有四个类定义的每个阶段的细胞周期绑定Cdks和功能。这三个类是需要在所有真核细胞:1。年底G1/S-cyclins绑定CdksG1和提交复制.2细胞DNA。S-cyclins绑定Cdks在S期和所需DNA复制.3的起始。M-cyclins促进有丝分裂的事件。在大多数细胞中,细胞周期蛋白,第四类G1-cyclins,有助于促进通过在G1年底启动或限制点。在酵母细胞中,细胞周期蛋白和驱动单Cdk蛋白质绑定所有类所有细胞循环事件通过改变细胞周期蛋白伙伴在不同阶段的周期。相比之下,在脊椎动物细胞有四个Cdks。两个与G1-cyclins交互,一个G1/S-和S-cyclins,M-cyclins。在这一章中,我们简单地将不同cyclin-Cdk复合物称为G1-Cdk,G1/S-CdkS-Cdk,M-Cdk。个人的名字Cdks表丹麦队和细胞周期蛋白。细胞周期蛋白和Cdks主要脊椎动物和出芽酵母。不同cyclin-Cdk复合物驱动细胞循环事件如何?至少部分,答案似乎是细胞周期蛋白的蛋白质不仅激活Cdk的合作伙伴也将它特定的目标蛋白质。因此,每个cyclin-Cdk复杂磷酸化一组不同的底物蛋白质。同一cyclin-Cdk复杂也能导致不同的影响在不同的时间周期,可能是因为一些Cdk的可访问性在细胞周期基质的变化。例如,某些蛋白质功能有丝分裂可能会用于只在G2磷酸化。Cdk和细胞周期蛋白的蛋白质的三维结构的研究已经显示,在细胞周期蛋白的缺失,Cdk蛋白的活性位点掩映在一块的蛋白质,像一块石头挡住了入口的一个洞穴里(图17-17A)。细胞周期蛋白绑定导致板离开活动现场,导致部分激活Cdk酶(图17-17B)。全面激活cyclin-Cdk复杂然后发生在一个单独的激酶,Cdk活化激酶(CAK)磷酸化的氨基酸入口处Cdk活跃的站点。这将导致一个小构象变化,进一步增加Cdk的活动,允许激酶磷酸化其目标蛋白质有效,从而诱发特定细胞循环事件(图17-17C)。Cdk激活的结构基础。这些图纸是基于人类Cdk2的三维结构,是由x射线晶体学。绑定ATP的位置。Cdk活动可以被磷酸化抑制或者被蛋白质所抑制。细胞周期蛋白的升降水平是Cdk活动在细胞周期中的主要决定因素。但是其他附加机制，对在细胞周期的特殊阶段微调Cdk活动十分重要。细胞周期蛋白—Cdk复合物的活动可以被磷酸化抑制在顶部活化区的一对氨基酸。这些部位的磷酸化由一种被叫做是Wee1的蛋白激酶来抑制Cdk活动，但是这些部位的去磷酸化由一种叫做Cdc25的磷酸（酯）酶进行，它可以增加Cdc25的活动（图17-18）。可见这个调控机制在控制M-Cdk在有丝分裂的开始中。Cdk活动的调控由磷酸化抑制决定。活化的细胞周期蛋白-Cdk复合物在激酶Wee1磷酸化两个空间上紧密接触的在活化区域上面的部位时被失活。由磷酸酯酶Cdc25去除这些磷酸盐可以导致（更多）细胞周期蛋白-Cdk复合物也能被Cdk抑制蛋白(CKIs)的结合所调控。蛋白种类繁多，它们主要用于控制G1和S期。细胞周期蛋白-Cdk-CKI复合物的三维结构揭示了CKI的结合极大程度地重排了Cdk活化区的结构，致使其失活(图17-19)。Figure17-19细胞周期蛋白-Cdk复合物的抑制由CKI进行。这以人体细胞周期蛋白A-Cdk2复合物连接于CKIp27的三维结构为基础，正如X射线晶体学所决定的。p27结合于细胞周期蛋白和Cdk。细胞周期控制系统取决于周期蛋白水解。细胞周期调控关键取决于至少两个明确的酶复合体在细胞周期的不同阶段起作用来使细胞周期调控系统的关键蛋白水解。尤为重要的是，细胞周期蛋白-Cdk复合物由细胞周期特定阶段的调控性的细胞周期蛋白的水解所抑制。细胞周期蛋白的破坏由泛素决定机制所导致，例如参与许多其他胞内蛋白（第六节中论及）的蛋白水解。活化的酶复合体识别细胞周期蛋白上特定的氨基酸序列并往其上面附加许多泛素，为完整的蛋白酶体裂解标记蛋白质。细胞周期蛋白裂解的限速步骤是最后的泛素转化反应，由被称为泛素连接酶的酶所催化（见图6-87B）两个泛素连接酶在细胞周期蛋白的裂解和其他细胞周期调节物中起重要作用。在G1和S期,一个叫做SCF的酶复合体(在其三个主要的蛋白亚基之后)与泛素化和G1/S细胞周期蛋白的解离有关，且特定的CKI蛋白控制S期启动。在M期,后期促进复合物(APC)与M-细胞周期蛋白的泛素化和蛋白水解有关，且为有丝分裂另一调节物。这两个大的，多亚基复合物有一些相关组件，但它们由不同方式调控。SCF活动在细胞周期中持续进行。SCF泛素化由其靶蛋白在磷酸化状态的改变控制：只有特定的磷酸化蛋白质可以被识别、泛素化并裂解(如图17-20A).相反的，APC活动的改变发生在细胞周期的不同阶段。,APC主要由活化亚基附着到复合体上而被激活(如图17-20B).在此讨论SCF的职能，APC请见后续详解。细胞周期中由SCF和APC控制的蛋白水解。(A)靶蛋白的磷酸化作用，例如CKI所示,使蛋白质被SCF识别,且此为持续性活化。在两个附加蛋白叫做(more...)Goto的帮助下进行。细胞周期调控系统也取决于转录规则在之前讨论的蛙胚胎的细胞周期中，基因转录现象并没有出现。细胞控制系统仅仅取决于一种转录后机制，该机制包括通过磷酸化对cdk活动的调节以及像细胞周期蛋白这种调节蛋白的结合，而细胞周期蛋白本身就被蛋白水解调节。但是在大多数细胞类型的更复杂的细胞周期中，转录调控提供了一个附加的调控水平。