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细胞膜与信号转导学院：华西基础医学与法医学院专业：基础医学组员：曹军、柴佳敏、董富康、段佳琦、何苗、金亚珉、冷小红、李璐前言:胞膜的信号转导作为一个研究热点，有着广阔的发展前景与巨大的应用前景。现今世界对细胞膜上信号转导的研究亦取得了不错的成果。细胞膜与信号转导、细胞膜与疾病是本文主要介绍方向。关键词：细胞膜与信号转导，医学研究，医学发展方向，发展前景，细胞膜与疾病一、细胞膜与信号转导的概念和基本介绍(一)信号转导的概念信号转导通常是指细胞通过细胞表面受体接受外界信号，通过系统级联传递机制，将细胞外信号转导为细胞内信号，最终引起细胞生理反应或诱导特定基因表达，引起细胞的应答反应。这种特定的反应系统称之为细胞信号转导。(二)信号转导的三个基本阶段1．感受（Perception）即靶细胞（targetcell）对来自于胞外的信号分子应答（检测）。通常是通过位于细胞质膜上的蛋白质分子（称为受体）所感知。当信号分子与受体蛋白特异性相互作用（结合）后，引起后者发生某种变化（活性或构象等），进而下游的信号转导过程。2．信号转导（Transductionstage）信号的转换，即将信号分子转化为一种能产生特异性细胞应答的形式。信号转导通常需要一系列不同分子的参与，呈现级联放大形式3．应答（Response）被转导的信号引发(triggers)特异的生理生化过程的改变(三)信号转导的基本成员1．细胞信号分子（配体）（1）主要指化学信号分子，即化学信使。（2）由细胞分泌的信息传递物质，包括蛋白质、多肽、氨基酸及氨基酸衍生物、脂肪酸衍生物和生物碱。（3）配体指某些能特异同细胞膜或细胞内受体结合，并诱发细胞产生特定的生理生化反应，并最终产生生物化学效应的物质。2．受体（1）定义：受体是指存在于细胞内或细胞表面，能与信号分子或称配体（ligand）特异结合并能引起特定生理生化效应的一类特殊的蛋白质，个别是糖脂。（2）分类环状受体(离子通道型受体)：多为神经递质受体,受体分子构成离子通道。受体与信号分子结合后变构，导致通道开放或关闭，引起迅速短暂的效应。G蛋白偶联型受体：又称蛇形受体或7个跨膜α-螺旋受体，有100多种，都是单条多肽链糖蛋白。如图一所示图一G蛋白偶联型受体的结构单跨膜α-螺旋受体：包括酪氨酸蛋白激酶型受体和非酪氨酸蛋白激酶型受体。二、细胞膜上的信号转导发展现状现今世界对细胞膜上信号转导的研究亦取得了不错的成果。本文在这里简要介绍部分研究成果。(一)关于脂筏微域内CD59趋引CBP蛋白介导T细胞下游信号的转导研究近年来研究发现，造血生成细胞等多种组织细胞表面广泛表达CD59，尤其在淋巴性白血病细胞表面。CD59分子是一种糖基磷脂酰肌醇(ycosylph0sphatidylin0sitol，GPI)锚固蛋白，其以脂微区的聚合形式分布在细胞的表面，近年来发现它作为信号传递分子诱导T淋巴细胞活化。科研人员通过对两者分子的蛋白结构和功能分析后认为，CD59之类的GPI锚固蛋白类分子极可能会通过对CBP分子进行酯酰化作用而趋化CBP分子进入脂微区参与信号的转导。并构建了以我们构建了增强型绿色荧光蛋白EGFP作为报告基因的Cbp过表达慢病毒载体，观察Cbp、CD59在不同效应状态下于细胞膜上的定位变化。同时研究Cbp对CD59介导的T淋巴细胞信号转导的影响及两者相互作用机制。实验结果显示，Cbp蛋白的数量、定位或是功能的不同都能引起信号转导的变化；Cbp参与了Src家族激酶的负反馈调节，在T淋巴细胞增殖中起到下调作用，同时推测了在T细胞信号转导通路上CD59可能为Cbp提供棕榈酰化基团而发生磷酸化。(二)关于浮舰蛋白-1与肿瘤浮舰蛋白(flotillin)因位于质膜的脂筏区而得名。浮舰蛋白-1是脂筏的一种标记蛋白，而且还作为脂筏的脚架蛋白，为其他一些蛋白质之间的相互作用提供平台．近期研究发现，浮舰蛋白-1的高表达和其靶向结合的miRNA表达水平同多种肿瘤生长、TNM分期、侵袭转移、预后复发密切相关。进一步研究表明，浮舰蛋白-1通过参与NF-KB、EGFR、Akt/FOXO3a等多条信号传导途径调控肿瘤进程演变。随着人们对浮舰蛋白-1研究的深入，通过靶向治疗和脂筏定位技术，将会为肿瘤治疗提供一种新的思路和方法，具有重要的理论意义和实际应用价值。三、细胞膜与信号转导的医学应用前景细胞膜的信号转导作为一个研究热点，有着广阔的发展前景与巨大的应用前景。本文举几个典型例子，以让大家对此有个基本了解。细胞信号转导过程异常与疾病的关系研究和设计以细胞信号转导过程，尤其是细胞膜信号转导为靶的药物和疾病治疗方法,已经成为临床医学和药物产业的新领域。近年来得到很大的发展,其中有的比较成熟,针对性强,疗效也比较肯定;有的药物已经成为产品,在临床上广为使用;有虽然很不成熟,但表现出很大的应用潜力和广阔的应用前景。CST和疾病关系的研究是当前生命科学研究的一个热点,随着研究的不断深入,不仅阐明了多种遣传疾病的发生机制,而且证实了许多危重病,如炎症、感染、心脑血管疾病、糖尿病、恶性肿瘤等的发病与信号转导异常有着密切的关系。研究进展之快，内容相当复杂，国内外资料文献浩瀚。显然，深入研究此课题，对探讨疾病发生，发展与发病机制和防治具有深刻重要的临床意义。无论如何，将来的研究应该着重倾向于基础研究与临床研究相结合，共性研究与个性研究相结合，用系统化和网络化的观点，进行深入的研究，有着重要和实用的临床意义。(一)信号转导对癌症的意义细胞膜信号转导的重要蛋白质G蛋白能与GDP或GTP结合,并具有GTP酶活性,但GTP酶活性比三聚体的G蛋白低。小分子量G蛋白参与了细胞的生长、分化、增殖、黏附、变形运动、细胞骨架调整、蛋白转运、膜泡运输,以及细胞的胞吞和胞吐等一系列重要的细胞生命活运过程。Ras基因是被克隆分离的第一个人类癌基因。多种刺激细胞中普遍表达。Ras蛋白是沟通受体与胞浆内激酶联系的枢纽。当小分子量G蛋白及其基因发生突变,就会引起疾病的发生。例如,Ras就是一种参与肿瘤发生的G蛋白,当G蛋白发生持续性特异性突变时就会引起细胞癌变。在结肠和直肠癌发生中,Ras癌基因激活的发生频率明显较其他基因高,这一现象具有重要的临床意义。(二)信号转导通路对治疗肺癌的现实意义当细胞膜信号转导过程发生障碍或异常，必然会导致细胞生长、分化、代谢及生物学特征异常，从而引起各种疾病甚至肿瘤的发生。最近研究发现，当体内存在着阻断一条信号转导通路级联效应后，另一条信号通路被激活的代偿循环，因而学者认为多种通路的联合阻断可能有更好的抑瘤效果。肺癌发生的分子机制非常复杂，弄清楚以上通路的信号转导过程对于进一步了解肺癌的发生发展机制以及新药研制具有十分重要意义。多数信号转导抑制剂属于细胞稳定剂，仅能控制肿瘤生长而不能彻底杀灭肿瘤细胞，故此类药物要与常规化疗、放疗等联合使用才可能达到更好效果。由于肺癌细胞含有复杂的信号转导通路，一条通路可能与另一条信号通路间存在广泛交叉从而形成信号转导通路间复杂的“网络”，因而将来的研究方向应该是多方向，多靶点联合治疗，同时既然信号转导通路能形成网络，那为什么细胞能够对不同的刺激作出不同反应呢?以及信号转导是否具有专一性?它又是如何形成的?这些问题还有待进一步的研究，以期给肺癌患者带来新的福音。(三)对中医药抗肿瘤治疗的推进作用恶性肿瘤本质上是一种基因病,导致基因癌变发生是细胞受多种癌变信号作用的结果。随着肿瘤分子生物学研究的深入,肿瘤的发生、发展、转移的机理及规律已逐渐被人们认识。细胞信号转导系统的研究又为疾病新疗法和新一代药物的设计提供了新的思路和作用靶点,以纠正信号转导异常为目的的药物设计已成为近年来的研究热点。中医药治疗肿瘤已经取得了较好的疗效,从分子生物学中信号转导角度研究中医药抗肿瘤的机制已经积累了大量的资料。四、细胞膜与疾病细胞膜作为细胞的边界，发挥着重要的作用。一旦细胞膜的理化性质发生病变，将会对细胞产生极其严重的后果。而细胞上的一些结构如脂筏、细胞骨架、糖蛋白等对细胞膜正常功能的发挥着关键性作用。那么，假如它们发生病变又将会对人体产生什么样的影响呢？我们将主要介绍脂筏和水通道蛋白与疾病的关系，简介其他成分与疾病的关系。(一)细胞膜“脂筏”及相关疾病脂筏是蛋白的停泊平台和对话平台。脂筏聚集不同的蛋白质于细胞膜的两侧，脂筏中的脂质对其进行修饰，如GPI锚连、N端酰基的豆蔻酰化、S端酰基的棕榈酰化等，使蛋白嵌脂筏中。脂筏在膜中侧向流动可使多种距离较远的蛋白质聚集在脂筏内，便于信号转导和参与ATP的代谢。脂筏内蛋白质的聚集利于蛋白质形成有效的构象，参与蛋白分子及一些离子的转运。脂筏还与信使的形成、突触传递、跨膜转运、蛋白质的分选、细胞支架的构建及细胞的增殖与凋亡等有关。1.脂筏与红细胞相关疾病红细胞脂筏还与疟原虫的入侵有关，疟原虫从宿主脂筏中获取胆固醇(cholester01)和CD59／CD55用于生长和成熟。入侵早期抑制补体对红细胞的攻击，维持疟原虫生长环境；疟原虫成熟后，宿主红细胞表面的CD55／59数量大为下降，从而有利于补体的攻击和感染性虫体的释放，也与一系列宿主的疾病症状(包括发炎、脾肿大)有关。2.脂筏与阿尔茨海默症阿尔茨海默症(Alzheimerdisease，AD)以进行性老年痴呆为主要临床表现，发病制主要是淀粉样物质沉积。AD患者常见p淀粉样蛋白沉积，p淀粉样蛋白是由于该前体蛋白(amyloidprecursorprotein，APP)异常降解所致。B—APP是神经细胞表面具有受体样结构的跨膜糖蛋白。pAPP的降解主要在脂筏中受一种限速酶的调节(8分泌酶)。患者神经细胞膜脂筏异常，pAPP蛋白代谢受到干扰，产生了不溶的p淀粉样蛋白片段。该蛋白片段对神经元有毒性作用，是构成脑内神经纤维网老年斑(senileplaque)的主要成份。除此之外，脂筏还与心血管疾病、癌症、肌营养不良症、肺部疾病有着重要关系。(二)红细胞膜骨架与疾病的关系细胞骨架异常如先天性溶血性球形(或椭球形)细胞增多症患者，红细胞膜中的血影收缩蛋白、蛋白减少或其结构和功能的异常时，可影响血影收缩蛋白异二聚体自发糕连的部位、异二聚体和异四聚体间的转变能力或4．1蛋白与血影收缩蛋白的相连。又有报告该症患者红细胞膜缺乏锚蛋白，并因此而引起血影收缩蛋白减步，使膜骨架和膜脂、膜蛋白间相互作用减弱，而导致球形细胞的形成。经免疫学研究发现，在自身免疫溶血性贫血的患者中，存有一种新的抗4．1蛋白的自身抗体，能使细胞溶解。当先天性溶血性贫血患者伴有后天的循环系统痰患刚可出现威胁生命的溶血性贫血。又如急性单桉细胞的白血病患者，红细胞膜中的血影收缩蛋白、肌动蛋白等骨架成分明显比正常减少。(三)水通道蛋白与肿瘤多年研究表明为满足快速增殖、分裂和侵袭转移的需要，肿瘤细胞一系列酶的活性和表达发生改变。细胞基本结构成分如蛋白质、脂类和核酸的合成加强。甚至核酸合成的基本原料核苷酸的生物合成明显加强，以至蛋白表达谱系或蛋白活性都有改变同时癌细胞向周围基质侵袭和进出血管(淋巴管)时需要其体积和外形应有所改变。癌细胞的所有这些生命活动都离不开水的微环境和参与，癌细胞比正常细胞更需要水分子的快速跨膜转运。但AQPs功能对肿瘤的影响至今尚未有系统研究，相关的研究总结如下(1)部分AQPs在肿瘤组织中表达增高或降低脑胶质瘤中水通道蛋白的表达明显增多。脑胶质瘤属神经上皮组织的肿瘤，多伴有脑水肿的发生。Saadoun证实AQP1和AQP4：：在脑胶质瘤变异的星形胶质细胞和血管内皮细胞中的表达明显高于正常组织。AQP1在星型细胞的表达量与恶性程度有直接关系，恶性程度越高，AQP1表达量越高。水通道蛋白在肿瘤组织中的表达上调能增强水肿液的吸收率，成为清除肿瘤及瘤周组织多余细胞间液的主要通道(2)AQP可能促进肿瘤血管增生。增强肿瘤血管渗透性研究表明AQP1表达于呼吸和分泌上皮的红细胞膜上。非孑L性毛细血管内皮细胞，人大、小动脉以及动脉粥样硬化斑的血管平滑肌细胞上[17]。AQP1基因敲除小鼠表明AQP1提供了一定数量的水通路的