细胞衰老与肿瘤的发生的研究进展

细胞衰老与肿瘤的发生的研究进展广东药科大学公共卫生学院卫生检验与检疫15戚嘉铭【摘要】近几年，细胞衰老成为一种针对癌细胞永久性生长的治疗肿瘤新途径，一直是细胞生物学家的研究重点。研究发现，细胞衰老可以作为阻碍癌细胞致癌的抑制机制。原因在于癌基因诱导具有双向性，癌基因的活化可以诱导细胞衰老。但研究发现，细胞衰老同样可能促使癌细胞的增值。【关键词】细胞衰老肿瘤癌细胞细胞衰老是生物体中普遍存在的一种永久性生长抑制现象，能够防止老化的或非正常细胞的进一步生长，对抗细胞的无限增殖能力而对机体起到保护作用。因此，死亡的细胞衰老与无限增殖的癌细胞一直都是细胞生物学家们致力研究的重点。本文主要是描述探究决定细胞走向衰老还是转为癌细胞的因素的相关研究进展。1、细胞衰老:一种阻碍癌细胞致癌的机制在多种衰老细胞中,某些抑癌基因的过表达会引起细胞进入衰老程序,细胞绕过衰老途径是其永生化及癌变的必要条件,因而细胞复制性衰老是抑制肿瘤的一种可能机制.这样对衰老细胞的研究将为肿瘤的预防和治疗方法提供新的策略[12]。细胞衰老是人体防癌的机制之一,研究细胞衰老对于抗肿瘤是很有意义的,同时为打开抗肿瘤药物治疗和新药的研发提供了依据。1961年,Hayflick在体外培养成纤维细胞的研究中发现,正常二倍体细胞在体外条件下增殖分裂50~70代即进入一种衰老的状态,无法进一步传代培养,但仍然存活.正常的动物细胞无论是在体内生长还是在体外生长,其分裂次数总存在一个极限值,此值被称为Hayflick极限,亦称最大分裂次数[11].研究表明，恶性肿瘤细胞系会发生自发性老化,其程度与细胞系种类有关.短期饥饿培养会明显增加老化细胞所占的比率,提示饥饿诱发细胞老化可能是抗肿瘤治疗的又一快速、简单且有效的途径[13]。2、癌基因诱导的双向性在人部分的肿瘤中都发现有癌基因的活化，癌基因的活化被认为是导致肿瘤发生的重要原因。然而，在野生型细胞内，癌基因的活化可以诱导细胞衰老，称为癌基因诱导的细胞衰老(oncogene-inducedsenescence,OIS)[1]。癌基因诱导的衰老(OIS)是指癌基因突变所产生的异常增殖信号，通过MAPK和PI3K信号通路，使细胞处于生长停滞的状态，抑制细胞增殖。它的发生机制与异染色质的形成以及DNA损伤检测点反应的作用相关。衰老相关的卜半乳糖昔酶和异染色质灶是OIS的标记[2]。近年来的研究发现，p16INK4a-pRb(视网膜母细胞瘤抗癌蛋白)和p14ARF-p53这2条途径的活化与细胞衰老的启动和调节过程密切相关[3]，而使Bmi-1沉默可以促使肿瘤细胞发生衰老，细胞衰老目前被认为是体内抵抗肿瘤发生的机制之一。在许多肿瘤中存在Bmi-1基因高表达，其广泛参与肿瘤的发生发展。Bmi-1调控机制主要通过下调p16Ink4a和调节Akt/PKB通路发挥作用[4]。研究发现，干扰Bmi-1可以通过降低Akt/PKB活性和上调P16INK4a蛋白表达,促进肿瘤细胞衰老并减弱肿瘤细胞的增殖能力[9]。3、从中医哀老理论认识细胞哀老与肿瘤细胞衰老与肿瘤有着密切的关系。肿瘤细胞往往因具有衰老障碍而表现出无限增殖的能力，恢复肿瘤细胞的衰老通路是肿瘤治疗的一个很有前途的研究方向。中医“脾肾虚衰致衰老”的衰老理论对细胞衰老的研究及诱导细胞凋亡与衰老等相关研究具有潜在的意义和作用。研究发现发现，益气健脾中药复方康莱特能明显阻止癌症恶病质小鼠体重下降，增加其摄食量，延长生存期[5]。同时，对恶性肿瘤患者进行中医益气健脾与西医甲地孕酮联合治疗,可有效改善癌症恶病质患者临床症状,提高患者生活状态,减轻患者疼痛感,值得临床推广使用[8]。结合肿瘤细胞衰老以及中药临床防癌抗癌的特性，研究人员推测其可能与肿瘤细胞衰老相关[5]。研究发现，补肾可以影响m3s细胞衰老的进程，并与细胞衰老相关基因TP53、CDKN1a（p21WAF-1/Cipl）、CDKN2a（p16ink4h）转录与表达相关[6];藤龙补中汤可促进LS-174-T细胞衰老,并可能与促进p21WAF1/CIP1、p16等基因的表达,以及抑制RB磷酸化相关[7]；这与中医“脾肾虚衰至衰老”的基本观点相符。4、细胞衰老的两重性细胞衰老是根据永久性细胞周期阻滞而定义的.普遍认为,细胞衰老具有保护机体避免癌变的进化优势。然而，间质细胞的衰老却可以显著加快上皮肿瘤的发生,这种促瘤效应很可能是由衰老成纤维细胞激活的炎症网络造成的[10]。再例如在乳腺癌细胞中过表达caveolin-1会造成肿瘤细胞的衰老，而在正常的成纤维细胞中表达caveolin-1后，诱导成纤维细胞的衰老，同时分泌一些蛋白刺激周围肿瘤细胞的增殖[15]。对该调节机制的深入了解,可为研究细胞衰老在肿瘤发生中的作用提供理论基础,同时也可为肿瘤的治疗提供新思路[10]。【总结】总的来说细胞衰老一方面有效的防治了细胞因DNA损伤或癌基因所造成的细胞生长失控和癌变，是一种主要的肿瘤抑制机制。另一方面，衰老细胞可刺激邻近的转化细胞的增殖和癌变[14]。【参考文献】[1]司晓宇，罗瑛。衰老或肿瘤:癌基因诱导的双向性[J]。生物化学与生物物理进展，2009,36(12)[2]赵玲，卢朝辉，陈杰。癌基因诱导的细胞衰老[J]。基础医学与临床，2009,29(1)[3]王芳，关云谦。p16INK4a/p14ARF基因在细胞衰老和肿瘤抑制中的作用研究进展[J]。首都医科大学学报，2011,32(1)[4]张晓伟，郭伟剑。Bmi-1基因在肿瘤细胞衰老和肿瘤发生发展中的作用[J]。国际肿瘤学杂志，2009,36(5)[5]崔丽花。从中医衰老理论认识细胞衰老与肿瘤[J]。JilinJournalofTraditionalChineseMedicine。2010，030(009)[6]胡兵，沈克平，安红梅。细胞衰老与肿瘤治疗及中医肾理论[J]。中国中医药信息杂志2008,15(5)[7]胡兵，沈克平，安红梅，等。藤龙补中汤促结肠癌LS-174-T细胞衰老及其机制[J]。中西医结合学报，2010,08(11)[8]陈晓辉。浅论益气健脾在中医肿瘤治疗中的作用[J]。中国保健营养(上旬刊)，2013,23(8)[9]张晓伟，秦薇，郭伟剑，等。Bmi-1基因对胃癌细胞增殖的影响及机制[J]。世界华人消化杂志，2009,17(14)[10]谷圣美，WUJiong，YANGGong。间质细胞衰老诱导上皮细胞癌变的研究进展[J]。中国癌症杂志，2012,22(1)[11]沈陈军，刘晓平。细胞衰老机制与肿瘤抑制[J]。医学理论与实践，2012,25(23)[12]王宏兰，赵春华。细胞衰老机制与肿瘤抑制[J]。国外医学（老年医学分册），2006,27(3)[13]朱瑾，范林妮，王璐。恶性肿瘤细胞系自发性老化的研究[J]。肿瘤，2010,30(3)[14]丛羽生，白琳，邓晓丽。细胞衰老在肿瘤发生和肿瘤治疗中的作用[J]。老年医学与保健，2010,16(6)[15]BartholomewJN,VolonteD,GalbiatiF.Caveolin-1regulatestheantagonisticpleiotropicpropertiesofcellularsenescencethroughanovelMdm2/p53-mediatedpathway[J].CancerRes,2009,69(7):2878-2886.