细菌耐药与抗菌药物素合理使用

细菌耐药与抗菌药物的合理使用滨州医学院附属烟台海港医院急诊科王功军前言•细菌的功与过•杨过与小龙女主要内容•当前抗菌药物使用情况•当前细菌耐药情况流行病学耐药机制•细菌耐药的原因•合理使用抗菌药物•控制或减缓细菌耐药的对策目前抗生素应用状况应用范围应用类型有疑问的应用•人类用(50%)医院20%20%-50%不需要社区80%•农业用(50%)治疗性20%40%-80%高度怀疑预防或促生长80%我国抗生素使用现状•医生处方中抗生素所占比例：城区感冒患者——占70%农村感冒患者——占85-92%•抗生素抑菌与杀菌联合使用城区感冒患者使用2种抗生素占51%联合使用中不正确占22%农村感冒患者使用2种抗生素占42%联合使用中不正确的占72-84%我国抗菌药物实际使用率•三级医院70%•二级医院80%•一级医院90%WHO最新统计资料我国住院患者抗生素使用率为80%(国际水准30%)抗菌药物耐药性严重•MRSA70%、MRCNS80%,居全球前列•红霉素耐药肺炎链球菌70%以上全球前列•喹诺酮类耐药大肠埃希菌60%全球首位•产超广谱β内酰胺酶大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌40%•耐亚胺培南铜绿假单胞菌20%~30%•泛耐铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌5~10%细菌耐药机制•产酶机制•改变靶位•孔道蛋白缺失•泵出机制•L菌株•生物膜耐药机制－生物膜•渗透限制•生长速度的影响•休眠菌（persisters）：初始的细菌CFU呈对数级减少后，再增加抗生素浓度不再对剩下的细菌有杀灭作用，最终导致了被膜菌的高度耐药ESBLs酶(A)•主要由克雷白菌属和大肠杆菌等肠杆菌科细菌产生•质粒介导传播•在体外试验中，可使三代头孢和氨曲南的抑菌环缩小，但并不一定在耐药范围•加克拉维酸可使其抑菌环扩大(≥5mm)•碳青烯类.酶抑制剂.头霉素类金属酶(B)•多见于拟杆菌属.军团军属.黄杆菌属.沙雷氏菌属•酶活性部位含2价金属离子,Zn2+为主•染色体介导•灭活碳青烯类.头孢类.青霉素类•可被EDTA所以致AmpC酶•主要由阴沟肠杆菌.弗劳地枸橼酸杆菌和铜绿假单胞菌产生•染色体介导•碳青烯类.头孢四代有效抗生素分类及耐药机制作用机理耐药机制ß-内酰胺类干扰细胞壁合成产ß-内酰胺酶；LBP改变，过期氨基糖甙类作用于菌体内核糖体，抑制蛋白合成，并破坏细胞膜完整性细菌产生磷酸转移酶，乙酰转移酶，使之磷酸化，乙酰化或腺苷化而失效大环内酯类作用与细菌核糖体，抑制蛋白合成靶位变异，降低药对核糖体的结合力；膜通透性障碍，泵出，水解大环内酯环糖肽类药与粘肽合成中的D-丙氨酰-D-丙氨酸结合，生成复合物，阻断C壁粘肽合成使前式中的D-丙氨酸变异成D-乳酸或D-丝氨酸，喹诺酮类抑制细菌DNA促旋酶与DNA拓扑异构酶Ⅱ，Ⅳ是促旋酶A亚基中的Ser-84或Glu-88改变；外膜通透性降低；外排泵出；过期常见的非发酵菌有哪些？汪复，张婴元.实用抗感染治疗学2004假单胞菌属铜绿假单胞菌非发酵菌不动杆菌属鲍曼不动杆菌窄食单胞菌属嗜麦芽窄食单胞菌伯克霍尔德菌属洋葱伯克霍尔德菌产碱杆菌属黄杆菌属非发酵菌耐药的主要机制贾文祥，主编。医学微生物学，人名卫生出版社，2005年•产生钝化酶，破坏抗菌药物化学结构：ESBLsAmpC酶非金属碳青酶烯酶金属酶……•降低抗菌药物菌体内浓度：孔蛋白缺失：抗菌药物难以进入菌体内主动外排：抗菌药物被外排泵排出菌体外•MDR（多重耐药）指细菌对包括头孢菌素类、青霉素类、喹诺酮类、氨基糖甙类、碳青霉烯类、单环类、其它类（如四环素、氯霉素、利福平）等抗生素中的至少3类耐药。•XDR(极端耐药）指细菌除对粘菌素、舒巴坦、替甲环素可能敏感外，对临床上常见的抗生素均不同程度耐药。•PDR（泛耐药）全部耐药什么是MDR/XDR/PDR？哪些细菌容易发生MDR？AmericanThoracicSociety,InfectiousDiseasesSocietyofAmerica.AmJRespirCritCareMed2005;171:388-416.非发酵菌铜绿假单胞菌不动杆菌属产ESBLs菌肺炎克雷伯菌大肠埃希菌MRSAmecA基因可以通过基因水平转移获得细胞壁细胞膜PBPb-lactamMPBPPBPb-lactamMMPBP2ab-lactamMb-lactamM-Lactamaseb-Lactamaseb-Lactamaseb耐酶b-内酰胺类抗生素耐酶β-内酰胺类抗生素很难与PBP2a结合，因此在PBP失活的情况下，有赖于PBP2a的存在，细菌仍能合成完整的细胞壁。MRSA/MRCNS的耐药机制低亲和力青霉素结合蛋白(PBP2a)Mec-A细胞浆葡萄球菌的分类•MRS耐甲氧西林葡萄球菌•MRSA耐甲氧西林金黄色葡萄球菌•MRCNS耐甲氧西林凝固霉阴性葡萄球菌•MSSA对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌•MSCNS对甲氧西林敏感凝固霉阴性葡萄球菌萄葡球菌对甲氧西林耐药的含义•葡萄球菌（包括金葡菌和凝固酶阴性葡萄球菌）对甲氧西林耐药，其含义是：–对所有β-内酰胺类抗生素耐药–对绝大多数大环内酯类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类等同时耐药–治疗药物应首选糖肽类抗生素NCCLS提示：确定或怀疑MRS感染，应首选糖肽类抗生素治疗，β-内酰胺类即使体外药敏结果为敏感，也要避免使用，因为治疗过程中可能出现耐药而失败细菌产生MDR/PDR的主要诱因DrisclooJA,etal.Drugs2007;67(3):351-368.抗生素滥用！0.0010.0020.0030.0040.0050.0060.0070.0080.0090.000.000.000.130.130.521.772.016.446.5014.5720.6820.9956.7357.9660.3262.7364.0067.2568.2068.7270.3088.822013年全年青医附院大肠埃希菌耐药%ESBL阳性率56%0.0010.0020.0030.0040.0050.0060.0070.0080.0090.00100.000.060.190.191.242.503.533.739.749.8312.0412.9914.7318.4821.7927.8831.3035.4139.0540.3640.4243.6899.252013年全年青医附院肺炎克雷伯菌耐药%ESBL阳性率55%0.0010.0020.0030.0040.0050.0060.0070.0080.0090.00100.003.9810.1816.5728.4835.9736.5141.3441.7243.2843.3543.9547.4048.5148.7448.8971.4999.6899.6899.8599.85100.002013年全年青医附院鲍氏不动杆菌耐药%0.0010.0020.0030.0040.0050.0060.0070.0080.0090.00100.007.459.5410.3310.9310.9411.2211.5012.2316.8121.3823.6525.3532.7947.8597.9598.5599.0199.0699.2699.2699.452013年全年青医附院铜绿假单胞菌耐药%MRSA发生率与三代头孢使用量关系三代头孢菌素与产ESBLs菌株的相关性三代头孢菌素的消费量与产ESBLs菌株的相关性研究OR=17.8AsensioA,etal.ClinInfectDis.2000Jan;30(1):55-60.减少三代头孢菌素用量,可显著降低产ESBLs菌株的出现三四代头孢吡肟与难辨梭状芽孢杆菌产生相关性头孢菌素用量的增加与难辨梭状芽孢杆菌产生增加相关–头孢吡肟：(OR=1.030,95%CI1.0-6.2,p=0.0033)–头孢他啶：(OR1.095,95%CI2.0-6.2,p0.0001)–头孢曲松：(OR1.051,95%CI1.0-10.5,p=0.0270)MendezMN,Pharmacotherapy.2006Jan;26(1):61-7.四代头孢菌素与VRE的相关性•一项抗菌药物消费量与耐药趋势的相关性研究•抗菌药物消费量的变化:–头孢他啶:9600g→99g–头孢噻肟:6314g→732g–头孢吡肟:0g→5396g•结果：–VRE的检出率:19%→26%•结论：VRE检出率的增加与头孢吡肟使用量增加相关KM.Empey,etal.Pharmacotherapy2002,22(1):81-87.碳青霉烯类与MDR绿脓的相关性亚胺培南的使用不仅与铜绿假单胞菌对亚胺培南耐药显著相关，同时与铜绿假单胞菌对哌拉西林/他唑巴坦和头孢他啶的耐药显著相关1.PhilippM.Lepperetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Sept.2002,p.2920–2925.鲍曼不动杆菌和碳青霉烯药物的使用-XCorbellaetal,JCM38:4086,20002、3阶段是早期和晚期干预‘92非发酵菌感染增多及耐药的主要原因第三代头孢菌素大量使用选择作用碳青酶烯类使用增多铜绿及不动杆菌等非发酵菌感染比例增多产ESBL/AmpC株增多喹诺酮与MRSA的相关性•一项病例-对照研究，分析MRSA/MSSA感染前抗菌药物的使用•结果显示：•结论：喹诺酮类药物是MRSA产生的危险因素抗菌药物MRSA(%)(n=121)MSSA(%)(n=123)ORP值左氧氟沙星41.35.77.30.001GraffunderEM,VeneziaRA.JAntimicrobChemother.2002Jun;49(6):999-1005.喹诺酮类与MDRP的相关性•一项病例-对照研究，分析多重耐药铜绿假单胞菌（MDRP）产生的危险因素•结果:•结论：喹诺酮类药物与产生MDR铜绿假单胞菌具有相关性15天前使用过的抗菌药MDRP组(n=44)敏感组(n=68)P值氟喹诺酮15100.016药物不合理应用•直接影响医疗质量•降低药物疗效•引发不良反应•浪费医药资源•甚至会造成患者死亡•患者使用的药物过多•一次处方量过大•超适应证用药•偏爱价格昂贵药物与新药•滥用抗生素以及患者不适当的自我疗法等合理用药的定义•有效•安全•适当•经济合理是相对于不合理的！安全有效经济抗菌药物的分类及作用机理青霉素类氨苄青霉素邻氯青霉素RNA合成抑制喹诺酮类利福霉素类核酸合成抑制胞质膜抑制多粘菌素BDNA合成抑制磷霉素头孢菌素类头霉素类大环内酯类麦迪霉素红霉素氯霉素蛋白质合成抑制细胞壁合成抑制四环素类氨基糖苷类抗菌药物分类（按功能）繁殖期杀菌剂静止期杀菌剂快速抑菌剂慢速抑菌剂青霉素类，头孢氨基糖四环素类，如磺胺药菌素类，b-内酰甙类，氯霉素，类，环丝胺酶抑制剂，单多粘菌大环内酯氨酸等环类，头霉素类素类类，林可衍生物，青酶烯霉素类等类，头孢烯类，磷霉素，多肽类长半衰期头孢三嗪：6-8h罗红霉素：11.9h阿齐霉素：41h培氟沙星：7.5-11h洛美沙星：6.81-7.45h氟罗沙星：10h1-2次/天给药即可短半衰期大多数青霉素：1h泰能：1h左右个别三代头孢四代头孢1-2h宜一日量分多次给抗菌药物按半衰期分类抗菌药物药动学特点口服制剂吸收率80%的药：阿莫西林，头孢拉丁，氯霉素，克林霉素，青霉素V氟喹诺酮，甲硝唑，复方四素，复方新诺明易通过血脑屏障的药：磺胺类，青霉素，头孢呋辛，氨曲南，林可霉素，磷霉素，万古霉素，甲硝唑，氟喹诺酮类易穿透细胞膜的药：氟喹诺酮，异烟肼，吡嗪酰胺抗菌药物药动学特点胃肠浓度高的药—萘啶青霉素，氨基糖甙类骨组织浓度高的药—氯霉素，林可霉素，头孢孟多肝胆汁中浓度高的药—菌必治，哌拉西林，头孢派酮，益保世灵尿液浓度高的药—哌拉西林，头孢呋辛，头孢西丁，头孢美唑，菌必治，头孢噻肟，氟喹诺酮类，氨基甙万古霉素，氟康唑等•抗菌活性强（包括耐药菌株）•杀菌速度快•良好的药代/药效学特点：–靶组织分布浓度高–持久维持血药浓度高于致病菌MIC–达到最佳的AUIC和Cmax/MIC值•预防并减少