GLP-1与DPP-4

GLP-1和DPP-4糖尿病：一直在探索，从未被解决各大指南对GLP-1和DPP-4抑制剂地位的确定Ebers公元前1550年公元1世纪伊姆霍特普(公元前3000年)Arateus第一次使用“糖尿病”(Diabetes)成功提取胰岛素1920s1950s口服药物，如磺脲类、二甲双胍等陆续用于临床1970s2000s2010s大型研究相继公布，大血管获益仍不确定病因认识不断丰富新型药物如GLP-1、DPP-4抑制剂等用于临床糖尿病首次分为1型和2型2015s2013sADA年会数据公布，肯定了GLP-1对心血管的益处出路探索-来自ADA的声音：肠促胰素Bangting奖(2014第74届ADA年会)来自胃肠道代谢信息的破译驱动着治疗革新DecipheringMetabolicMessagesfromtheGutDrivesTherapeuticInnovationDanielJ.Drucker教授肠促胰素GLP-1及GIP的不断发展197019502010193019901992-1994：研究发现外源性GIP不降低2型糖尿病患者的血糖，但外源性GLP-1反之11985：发现第2种肠促胰素：GLP-112005：更多研究表明GLP-1的非葡萄糖依赖性41932：第1次使用“肠促胰素”的概念：来自肠道的一种可以调节进食后胰岛素分泌的物质11971：分离出第1种肠促胰素：GIP2002:发现曾经被认为是无活性的GLP-1(9-36)的代谢产物，具有一定的生物学活性31986：发现T2DM患者的肠促胰素效应21964-1967：口服葡萄糖较静脉滴注葡萄糖引起的胰岛素分泌更多。这种差异被称为“肠促胰岛素效应1.KimWetal.PharmacolRev.2008;60(4):470-512.2.NauckMetal.Diabetologia.1986;29(1):46-52.3.Deaconetal.AmJPhysiolEndocrinolMetab.2002;282(4):E873-E879.4.Nikolaidisetal.AmJPhysiolHeartCircPhysiol.2005;289(6):H2401-H2408.肠促胰素效应的发现一项试验检测8名健康受试者口服葡萄糖（50g）和静脉注射葡萄糖的反应，结果，与静脉注射葡萄糖相比，口服葡萄糖后，患者的血清C肽水平更高，由此证实了肠促胰素效应NauckJ.ClinEndocrinolMetab1986;63:492-498.静脉血浆葡萄糖(mmol/L)时间(分钟)C-肽(nmol/L)115.500.00.51.01.52.0时间(分钟)016012018002口服葡萄糖静脉注射葡萄糖*******01-02=葡萄糖输注时间016012018002肠促胰素效应*P0.05;与静脉注射葡萄糖相比01-02=葡萄糖输注时间2型糖尿病患者肠促胰素效应减弱Naucketal.Diabetologia.1986;29:46-52口服葡萄糖静脉注射葡萄糖胰岛素(mU/l)806040200180601200时间(分)胰岛素(mU/l)806040200180601200肠促胰素效应非糖尿病组(n=8)2型糖尿病组(n=14)时间(分)2型糖尿病(n=10)Adaptedfrom:NauckMA,etal.Diabetologia.1993;36:741-4.安慰剂GLP-1葡萄糖(mg/dL)GLP-1安慰剂胰岛素(pmol/L)GLP-1安慰剂胰高血糖素(pmol/L)时间(分钟)平均值(SE);*P0.05GLP-1对胰岛素和胰高糖素分泌的调节是葡萄糖依赖性的GLP-1安慰剂P＜0.0560120180240-30060120180240270180900-30020103002001000*-30060120180240﹡0胰腺心脏肝肠饱腹感学习能力和保护神经(动物实验))葡萄糖生成βGLP-1具有多种重要生理作用βαGLP-1L细胞分泌GLP-1被DPP-4分解胃大脑AdaptedfromBaggio&Drucker.Gastroenterol2007;132;2131–57心血管保护功能胃排空胰岛素合成βα葡萄糖依赖性胰岛素分泌葡萄糖依赖性胰高糖素分泌出路探索-来自ADA的声音：胰高糖素(2014第74届ADA年会)胰高血糖在2型糖尿病患者中重要么？Glucagonsuppressionintype2diabetes,isitimportant?DanielJ.Drucker教授血糖βα胰岛素胰高糖素血糖βα胰岛素胰高糖素α/β细胞对血糖稳态的调节CryerPE.Endocrinology.2012;153(3):1039-48.生理状态下血糖血糖CryerPE.Endocrinology.2012;153(3):1039-48.病理状态下α/β细胞对血糖稳态调节“失控”揭示α细胞的重要性病理状态下血糖βα胰岛素胰高糖素NONO血糖血糖βα胰岛素胰高糖素NO血糖GLP-1针对α和β细胞发挥双重降糖机制↑葡萄糖胰岛素缺乏高胰高糖素血症–+↓葡萄糖摄取↑肝糖输出+GLP-1-细胞减少-细胞肥大-细胞功能失调-细胞功能失调GLP-1Unger.Metabolism1974;23:581糖尿病晚期GLP-1仅能发挥部分降糖作用胰腺细胞:β细胞细胞细胞葡萄糖依赖的胰岛素分泌胰高糖素分泌生长抑素分泌肝糖输出胰岛素合成胰腺细胞:β细胞细胞细胞葡萄糖依赖的胰岛素分泌胰高糖素分泌生长抑素分泌肝糖输出胰岛素合成β细胞胰腺细胞:β细胞细胞细胞葡萄糖依赖的胰岛素分泌胰高糖素分泌生长抑素分泌肝糖输出胰岛素合成胰腺细胞:β细胞细胞细胞葡萄糖依赖的胰岛素分泌胰高糖素分泌生长抑素分泌肝糖输出胰岛素合成δ细胞胰腺细胞:β细胞细胞细胞葡萄糖依赖的胰岛素分泌胰高糖素分泌生长抑素分泌肝糖输出胰岛素合成胰腺细胞:β细胞细胞细胞葡萄糖依赖的胰岛素分泌胰高糖素分泌生长抑素分泌肝糖输出胰岛素合成α细胞葡萄糖＋GLP-1＋胰高糖素生长抑素GLP-1类似物——尽早使用，获益更多两种提高GLP-1体内活性的方法GreenBD,etal.DiabVascDisRes.2006Dec;3(3):159-65肠促胰素肠促胰素肠促胰素无活性有活性有活性肠促胰素类似物(模拟GLP-1作用可抵抗DPP-4酶)DPP-4抑制剂(阻碍DPP-4酶作用最小化内源性活性GLP-1的降解)GLP-1在体内容易被DPP-4酶降解，很快失活AdaptedfromBrubakerPL,DruckerDJEndocrinology2004;145:2653–2659;ZanderMetalLancet2002;359:824–830;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372;BuseJBetal.InWilliamsTextbookofEndocrinology.10thed.Philadelphia,Saunders,2003:1427–1483.HyperglycemiaGLP-1作用机制：胰岛素促泌与胰高糖素抑制ReleaseofincretinsfromthegutPancreasα-cellsβ-cellsInsulinincreasesperipheralglucoseuptakeIngestionoffoodGItractInactiveincretinsDPP-4EnzymeDPP-4InhibitorXDPP-4=dipeptidylpeptidase4GLP-1GIPImprovedPhysiologicGlucoseControl↑insulinand↓glucagonreducehepaticglucoseoutputGlucosedependentInsulinfrombetacells(GLP-1andGIP)Glucagonfromalphacells(GLP-1)GlucosedependentInjuctionofLiraglutide利拉鲁肽是每日注射一次的人GLP-1类似物Knudsenetal.JMedChem2000;43:1664–9;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–94天然人GLP-1被DPP-4降解利拉鲁肽C-16棕榈酰脂肪酸艾塞那肽:第一个上市的GLP－1受体激动剂艾塞那肽(Exendin-4)人工合成的希拉巨蜥唾液中的一种蛋白质与人GLP-1约有53％的同源性–体外试验中与人细胞表面GLP-1受体结合,对GLP-1受体的激活作用至少和GLP-1相近–能抵抗DPP-4降解灭活作用DPP-4灭活位点HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS–NH2HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR–NH2艾塞那肽人GLP-1AdaptedfromNielsenLL,etal.RegulatoryPeptides.2004;117:77-88分泌能力胰岛素原/胰岛素第一时相胰岛素分泌β细胞功能(HOMA-B)β细胞量2型糖尿病患者动物实验体外研究β细胞凋亡β细胞的葡萄糖敏感性(胰岛素分泌率)β细胞Madsbadetal.Diabetologia2006;49(Suppl.1):A004;Sturisetal.BrJPharmacol2003;140:123–32.；Rolinetal.AmJPhysiolEndocrinolMetab2002;283:E745–52;Bregenholtetal.Diabetologia2001;44(Suppl.1):A19;Bregenholtetal.Diabetes2001:50(Suppl.2):A31;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–94;Changetal.Diabetes2003;52:1786–91人GLP-1类似物利拉鲁肽对β细胞具有多重积极作用GLP-1对胰腺β细胞的生理作用Gastroenterology2007;132:2131–2157↑β细胞胰岛素基因表达↑葡萄糖依赖性胰岛素分泌↑β细胞增殖分化↓β细胞凋亡cAMP信号系统PI3K信号系统GLP-1GLP-1受体胞膜GLP-1受体胰岛素颗粒DPP4抑制剂葡萄糖依赖性降低血糖，低血糖风险低胰腺β细胞↑ATP/ADP葡萄糖转运蛋白K/ATP通道电压依赖性Ca2+通道cAMPATPCa2+Ca2+胰岛素释放血糖水平升高时，触发细胞内一系列反应，最终使囊泡内储存的胰岛素分泌入血（GSIS）。GLP-1与细胞膜上的受体结合后，刺激cAMP产生,然后通过下游信号通路增强GSIS。GLP-1增强GSIS需要足够的葡萄糖浓度。因此胰岛素的分泌需要GLP-1和葡萄糖的协同作用GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2002;51:S434-S442.GLP-1GLP-1调节α细胞作用的潜在机制间接作用β细胞分泌的物质(胰岛素,锌,谷氨酸盐)生长抑素对α细胞的抑制作用通过自主神经系统调控直接作用α细胞上GLP-1的受体表达量不到β细胞上表达量的0.2%GLP-1对细胞电活动影响甚微，但能选择性地抑制钙通道和胰高糖素的胞外分泌。H.Holst.MolecularandCellularEndocrinology297(2009)127–136YangZ.CellMetabolism11,543–553,June9,2010DPP-4抑制剂是否仅由直接途径产生降糖效应↑动脉血流↑葡萄糖利用间接途径?Burcelin,etal.CurrentOpinioninPharmacology.2009;9:744-5215%25%50%DPP-4抑制1.5~3倍t½:5分钟?直接途径β细胞:↑胰岛