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结核性脑膜炎的内科治疗进展马晨阳1杜斌2（1.内蒙古扎兰屯市医保局2.内蒙古呼伦贝尔市结核医院扎兰屯市162650）结核性脑膜炎(TBM)是威胁人类健康的重症结核病之一，早期诊断和治疗对预后起关键作用。有文献报道：第1周开始抗结核治疗，70%缓解；第2周开始抗结核治疗，50%缓解；超过3周才抗结核治疗，疗效极差；若不治疗，病死率100%[1]。TBM的转归和预后取决于抗结核治疗的早晚、化疗方案正确与否、激素、降颅压、鞘内注射是否适当、所感染的结核菌是否耐药、患者发病年龄、病型、是否有合并症等因素[2、3]。闫世明[4]认为TBM的治疗应遵循以下原则①早期用药、联合用药、规律用药、适当剂量、全程用药的结核病化疗原则;②选用有杀菌、灭菌作用，且通过血脑屏障良好的药物。现将TBM的内科治疗进展综述如下：1抗结核药物的使用1.1常用药物、用法及不良反应目前对结脑治疗肯定的药物有：异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、链霉素、乙胺丁醇、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸钠、氧氟沙星等。①异烟肼(H)，全杀菌药，早期杀菌作用最强，易透过血脑屏障。成人600-900mg/d，异烟肼代谢属快速乙酰化型，为保持脑脊液中有效抗菌浓度，重症可以用至1200mg/d，儿童15-30mg/(kg.d)，静脉滴注，3个月后减量口服。主要不良反应为周围神经炎及肝脏损害。②利福平(R)，全杀菌及灭菌药，不能或不易透过血脑屏障，只有部分通过炎性血脑屏障，脑脊液中是血中浓度的10%-20%，但已超过最低抑菌浓度。成人450-600mg/d，儿童10-20mg/(kg.d)，空腹顿服。主要不良反应为肝、肾功能损害、胃肠道反应、流感样综合征及白细胞、血小板减少。③链霉素(S)，半杀菌药，对碱性环境下细胞外结核菌有杀灭作用，不易透过血脑屏障，脑膜炎时脑脊液是血中浓度的20%。成人0.75-1.0g/d，儿童15mg/(kg.d),1次肌内注射。主要不良反应为听神经及肾脏损害。④吡嗪酰胺(Z)，半杀菌药，对急性炎症区、干酪病灶区内生长缓慢的结核菌有特殊杀菌作用。能自由通过血脑屏障，在脑脊液中浓度高，可以作为治疗主药。成人1.5g/d，儿童10-20mg/(kg.d)，顿服。主要不良反应为肝脏损害及尿酸增高致关节痛。⑤乙胺丁醇(E)，抑菌药，结脑时脑脊液中浓度是血液浓度10%-50%，主要不良反应为球后视神经的损害。1.2多耐药结脑的药物治疗由于结核病患者治疗不规律，导致耐药增多，Patel等[5]统计了1999-2002年南非350例TBM中有8.6%的患者对异烟肼和利福平耐药，其中17例患者死亡，这也提示了多耐药TBM的死亡率较高。Mukherjee[6]等指出针对耐药现象应早期治疗、治疗方案个体化、使用二线药物剂量最大化、多种药物同时使用。Nakajima[7]主张：如果确诊为感染耐药结核，4-5种抗结核药加用氟喹喏酮类药物、β-内酰胺抗菌素和干扰素。Walwaiker[8]等认为，氟喹喏酮类药物可以在多耐药的患者中长期使用。于步润[3]主张：如出现耐药，可选用阿米卡星(AMK)、氧氟沙星(OFLX)、左氧氟沙星(LVFX)、卷曲霉索（CPM)、环丝氨酸(CS)、利福布汀(RFB)、异烟肼对氨基水杨酸盐。选用原则应以药敏试验结果为依据。1.3抗结核治疗的辅助用药Tomioka[9]研究发现，使用白介素-2和粒-巨噬细胞集落刺激因子等免疫调节剂在辅助抗结核治疗中是有效的。Tsenova[10]等通过实验发现免疫调节剂沙利度胺或其同类衍生物在治疗结脑患者中可能有潜在的作用，但不同药物的具体副作用还需进一步考证。2激素应用3.1适应证：日前常规应用已成共识：①有中重度毒血症症状者；②伴有意识障碍者；③有脑水肿、颅内高压、脑积水患者；④有脑膜粘连、椎管内阻塞者。3.2作用机制：①可以减少脑膜的渗出和脑水肿、促进炎症的消散和吸收、防止纤维组织增生，同时能缓解中毒症状，恢复受损的血脑屏障;②减轻继发性脑血管炎、脑软化和视神经根炎，降低颅神经受损及脑脊液循环通路梗阻的发生率;③减轻IV型变态反应，抑制结缔组织增生，减少粘连及瘫痕形成。3.3用法、用量：张齐龙[11]等推荐①强的松:30-40mg/d×6-8周:②强的松龙:1.5-2mg/kg.d×6-8周；③地塞米松:轻型5-l0mg/d×3-4周，重型l0mg/d静滴×3-4周，危重型2-2.5mg鞘内注射每周2-3次；④氢化可的松:成人150-200mg/d静滴×1-2周，儿童7mg/kg.d×1-2周。肾上腺皮质激素作为结脑治疗的辅助用药早在1950年就开始使用。大多数学者认为使用激素可以降低致死率和致残率，特别是在病情严重的患者中适量使用可以取得很好的效果，但是使用激素也会加重潜在的结核病或中枢神经系统以外的机会菌感染，要尽量避免减量过早过快，防止临床症状的复出和颅压增高的反弹现象。3推荐方案及疗程①WHO推荐方案有2HRZE，成人l0HRZE、儿童l0HR。②我国结核病诊治指南推荐：初治者强化期用3HREZS及泼尼松(30-40mg/日×3个月)，巩固期用9HREZ；复治者视既往用药及药敏试验而定，可选用下列药物：异烟肼、丙酰异烟胺、左氧氟沙星，PAS/PZA、丁胺卡那(静滴×3个月)、鞘内注射，依病情而定，总疗程1.5年。结脑最适合疗程仍未取得一致意见，美国胸科（ATS）和疾病控制中心（CDC）推荐结脑疗程最少12个月，如果脑脊液结核杆菌培养阳性，或症状缓解较慢，疗程应延长至18个月；香港主张I期和II期9-12个月,Ⅲ期至少12个月,一般18个月；国内大陆主张总疗程为12-18个月，强化期多主张不少于3个月，个别提出可延长至9月。5脑脊液引流减压法的应用5.1经腰穿引流法适应证为：①病程1个月；②抗结核治疗超过半个月，症状未改善或加重；③头颅CT、MRI显示无明显占位效应，无脑疝，无脑积水或轻度交通性脑积水；④脑脊液压力400mmH2O（腰池），蛋白1.5g/L。方法:①常规腰穿引流脑脊液法;②硬膜外F3导管留置法。引流脑脊液时应注意缓慢、适量的原则，一般以末压降100-150mmH2O为宜，每次放脑脊液8-45ml，引流脑脊液次数急性者每周1-2次，慢性者2-3次，置管时间不宜超过3周。5.2经侧脑室引流法适应证为：①脑积水者，颅内压剧升，药物降颅压不理想，有脑疝先兆者；②急性梗阻性脑积水，进行性加重者；③慢性脑积水，急性加重，脑脊液指标严重异常者。方法:颅骨钻孔脑室置管引流术，选用非优势半球侧脑室额角为引流处。引流量为每日120-380ml，平均190ml，时间为18-36d，高颅压缓解后夹闭48h，无高颅压再决定是否拔管，有时必须行分流术。6脑脊液置换及鞘内注药适应证[12]:①顽固性高颅压者;②脑脊液蛋白定量明显增高者;③脑脊髓膜炎、有早期椎管梗塞者;④较重病例伴昏迷者;⑤肝功能异常，致使部分结核药停用者;⑥慢性、复发或有耐药者。方法:①术前操作间紫外线灯照射1h，空气消毒;②高颅压术前甘露醇250ml，快速静脉滴注;③缓慢放脑脊液5ml，然后注人生理盐水5ml，静止2min，再重复操作，每次置换50ml，对于高颅压每次注人生理盐水3.5-4.5ml;④最后注人异烟肼0.1g，地塞米松5mg，玻璃酸酶1500U。每周2-3次，直至脑脊液蛋白降至正常或基本正常。近10余年来，很多学者重新肯定了鞘内注药对TBM患者的治疗效果。认为可以充分稀释脑脊液，减轻炎症反应，减少渗出，促进血液与脑脊液循环，促进蛋白等物质的吸收，缩短疗程，改善预后。王仲琴[13]等对60例TBM患者采用脑脊液置换及鞘内给药法，治愈率为100%。推荐的药物包括：利福霉素钠、阿米卡星、氧氟沙星、尿激酶、山莨菪碱等。但对脑疝患者，脑脊液置换法应列为禁忌。参考文献[1]万洪光.结核性脑膜炎早期诊断与治疗中存在问题的分析.临床肺科杂志.2007.12(3):290.[2]武俊平,吴琦.结核性脑膜炎诊断与治疗研究进展.国外医学呼吸系统分册.2005,25(1):49-51.[3]于步润.结核性脑膜炎的诊断与治疗.神经损伤与功能重建[J].2006,1(3):171-173.[4]闫世明,韩利军.结核性脑膜炎的诊断与治疗.传染病信息.2007,20(1):15-18.[5]PatelVB,PadayatchiN,BhigjeeAI,etal.Multidrug-resistanttuberculousmeningitisinKwazulu-Natal.SouthAfrica.InfectDis,2004,38(6):851-856.[6]MukherjeeJS,RichML,SocciAR,etal.Programmesandprinciplesintreatmentofmultidrug-resistanttuberculosis.Lancet,2004,363(9047):474-481.[7]NakajimaY,Kekkaku.Treatmentformultidrug-resistanttuberculosisinJapan,2002,77(12):805-813.[8]WalwaikerPP,MoryeVK,GawdeAS.Ofloxacininmultidrug-resistanttuberculosis.JIndianMedAssoc,2003,101(3):210-212.[9]TomiokaH.Prospectsfordevelopmentofnewantituberculousdrugs.Kekkaku,2002,77(8):573-584.[10]TsenovaL,MangalisoB,MullerG,atal,UseofIMiD3,aThalidomideAnalog,asanAdjuncttoTherapyforExperimentalTuberculousMeningitis.AntimicrobAgentsChemother,2002,46(7):1887-1895.[11]张齐龙,肖游章.结核性脑膜炎的诊治进展.井冈山学院学报.2005,26(1):88-90.[12]中华医学会.临床治疗指南结核病分册[M].北京:人民卫生出版社,2005:22.[13]王仲琴,汪燕.脑脊液置换术治疗结核性脑膜炎60例.陕西医学杂志,2002,31(11):1046.