绿叶制药与血脂康+药理.

绿叶制药与血脂康心血管区域市场部顾佳绿叶制药——以研发为基础的特别药物公司•绿叶制药成立于1994年，专注于天然药物、新型制剂和生物技术产品的研发、生产和销售；•集团现有员工4000余人,专业研发人员300多名；•集团共有50多个产品在市场销售，其中具有自主知识产权的创新药物以及新制剂产品的销售额占90%以上，产品涉及抗肿瘤、心血管、骨科、消化、内分泌和中枢神经系统等领域；•集团在烟台、南京、北京、泸州以及新加坡等地均有生产和研发基地1994绿叶制药成立1995七叶皂苷产品上市1998成立知识产权部成立国际合作部1999按GMP标准设计的新厂建成投产成立研究开发中心2007收购南京康海、思科收购北大维信43.0%的股份2008成为国家重大新药创制专项的首批课题承担者2009增持北大维信股权至69.6%山东绿叶通过澳大利亚TGAGMP认证2010•确立新时期公司发展战略•“长效和靶向制剂国家重点实验室”获批建设2000公司被认定为国家重点高新技术企业、“博士后科研工作站”2002与烟台大学合作成立药学院2003绿汀诺上市2004新加坡交易所主板上市2006收购希美纳及其市场销售网络2011•四川宝光药业加盟绿叶集团•集团营运中心成立，转型营销模式，提升专业化推广能力•集团研发的第一个微球制剂正式向FDA提交IND申请2012•确立绿叶新时期核心价值观和经营理念•启动管理变革和创新，提升公司运营效率•与韩国东亚合作开发糖尿病新药•血脂康完成美国FDA二期临床研究2013山东绿叶泮托拉唑肠溶片通过欧盟GMP认证绿叶常青学院项目启动多个微球产品在美临床研究取得阶段性进展2014绿叶制药在香港主板上市（股票代码：02186.HK）一类新药艾格列汀进入临床与韩美制药合作开发抗肿瘤新药“长效和靶向制剂国家重点实验室”通过验收绿叶20年发展回眸2014–至今1994–19992000–20062007–20102011–20122013–至今集团主要产品希美纳------世界上唯一的肿瘤放疗增敏剂；力扑素------全球第一个上市的拥有中国自主知识产权的紫杉醇脂质体剂型血脂康------唯一拥有大型循证研究证据的国产调脂药，是世界公认的血脂调节产品;七叶皂苷钠系列产品的研究成果------曾获“国家科技进步二等奖”；麦通纳、绿汀诺、诺森、欧莱------“国家重点新产品”贝希（阿卡波糖胶囊）------是国内首仿阿卡波糖胶囊剂型；宝光牌风湿液------1997年被评为“中国中药名牌”；胃力康颗粒------是全国独家品种、中药三类新药，国家处方专利品种。绿叶制药是最早在国际市场（包括美国）进行临床试验的中国制药公司之一。目前海外产品线包括七个在研产品，其中，三个产品在美国FDA处于临床试验阶段；一个产品在美国已完成临床试验（经FDA确认不需再进行任何临床试验），进入NDA准备阶段；一个产品即将进入美国临床阶段美国市场在研产品海外研发产品线LY02405LY03004LY03003LY03005产品编号一期二期三期注册分类植物药505(b)(2)505(b)(2)505(b)(1)适应症植物药植物药植物药植物药高脂血症精神分裂症及躁郁症帕金森氏病中至重度抑郁LY01005INDNDA505(b)(2)植物药肿瘤血脂康是什么他汀的发现,红曲的新篇章在20世纪初，日本从中国带回许多发酵物和微生物进行研究，红曲就是其中一种。1979年，日本生物化学家远藤章首次从红曲霉菌中分离出monacolinK。血脂康是天然调脂药--利用现代生产工艺发酵而成的特制红曲大米曲霉科真菌紫色红曲菌特制红曲从配料到发酵的温度、湿度和生产均在现代化的生产车间中严格控制，其质量得到严格保证。水稻全稻米浸------熏蒸------发酵粉碎----喷淋干燥----浓缩血脂康胶囊普通红曲色谱图特制红曲色谱图特制红曲与普通红曲的区别250.00200.002.000.002.004.006.008.0010.0012.00250.00200.002.001.000.002.004.006.008.0010.0012.0014.016.00JournalofChinesenewpharm.1998；7（3）：213特制红曲：红曲菌发酵过程中能产生高含量的HMG-CoA还原酶抑制剂——他汀类物质。普通红曲：不含HMG-CoA还原酶抑制剂或含量较低、或不稳定，不适合于制药。特制红曲与红曲---菌种区别普通红曲：作为一种传统药材，无法对其质量标准、有效成分进行定量和定性分析，只能用其外观性状作为评判。特制红曲：主要成分严格按照高效液相色谱及紫外光谱来测定的。指纹图谱技术是欧美国家普遍采用的控制植物药中已知组分及未知组分含量的技术手段，并已形成相应的法规。国家药品监督管理局也大力提倡使用指纹图谱技术来提高质量标准。特制红曲与红曲---质量控制血脂康药理血脂康每日推荐剂量中含洛伐他汀10mgLipoColForte血脂康Cholestin实测洛伐他汀含量(mg/粒)5.35±0.192.36±0.210.96±0.05标注洛伐他汀含量(mg/粒)5.72.52.4%误差-6.14-5.64-60.1常规剂量每日两次每次1粒（600mg/粒）每日两次每次2粒（300mg/粒）每天两次每次2粒（600mg/粒）Thedataarethemean±SEMforthecontentpercapsuleforsixseparatepreparations血脂康300mg2,bid=1200mg/日含洛伐他汀10mg/日-60-50-40-30-20-10010204080LDL-C平均降幅%药物剂量(mg)普伐他汀阿托伐他汀洛伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀氟伐他汀*药物剂量（mg/d）LDL-C降低（%）阿托伐他汀10+39洛伐他汀4031普伐他汀4034辛伐他汀20-4035-41瑞舒伐他汀5-1039-45氟伐他汀40-8025-35降脂与常规剂量中效他汀疗效相近source:AmJCardiol1998;81:582–587.AmJCardiol.2003;92:152-160.他汀剂量加倍，降低LDL-C疗效在原基础上仅增4-6%1200mg/d血脂康降脂幅度与40mg洛伐他汀相当从药学角度解析血脂康疗效优势来源影响疗效的药学相关因素辅药成分生物利用度剂型因素代谢因素生物药剂学分类系统(BCS)洛伐他汀属BCS2类药物溶解度低(1.3ug/ml),BA5%,吸收主要限制因素：水溶性emperature(oC)6080100120140160180200220240HeatFlowEndoUp(mW)LipoColForte1%LovastatinStarchLovastatinStandard2(degrees)5101520253035LipoColForte1%LovastatinStarchLovastatinStandardIntensity(counts/sec)CholestinXuezhikangCholestinXuezhikangAB血脂康中洛伐他汀以非晶型存在,易水溶示差扫描热量法（DSC）检测粉末X射线衍射（PXRD）检测药物晶型分析0.2%SLSacetatebufferpH5;100rpmTime(min)0102030405060%Drugrelease010203040506070809010011020mgLovastatinstandardpowderOne20mgLovastatintabletOne600mgCholestincapsuleOne300mgXuezhikangcapsuleOne600mgLipoColFortecapsuleFour600mgLipoColFortecapsules2400mgLipoColFortepowderAcetatebufferpH5;100rpmTime(min)0102030405060%Drugrelease0510152010011020mgLovastatinstandardpowderOne20mgLovastatintabletOne600mgCholestincapsuleOne300mgXuezhikangcapsuleOne600mgLipoColFortecapsuleFour600mgLipoColFortecapsules2400mgLipoColFortepowder2%SLSacetatebufferpH5;100rpmTime(min)0102030405060%Drugrelease010203040506070809010011020mgLovastatinstandardpowderOne20mgLovastatintabletOne600mgCholestincapsuleOne300mgXuezhikangcapsuleOne600mgLipoColFortecapsuleFour600mgLipoColFortecapsules2400mgLipoColFortepowderBACAcetatebuffer0.2%SLS2%SLSSLS:十二烷基硫酸钠(阴离子表面活性剂)洛伐他汀在不同溶媒中的溶出度测试Time(h)024681012Lovastatin(ng/mL)02468Lovastatintablet(Mevacor)Redyeastricecapsule(LipoColForte)Time(h)024681012Lovastatinacid(ng/mL)010203040Lovastatintablet(Mevacor)Redyeastricecapsule(LipoColForte)ABTime(h)024681012Lovastatin(ng/mL)02468GrindingpowderfromlovastatintabletLipoColFortepowderTime(h)024681012Lovastatinacid(ng/mL)010203040GrindingpowderfromlovastatintabletLipoColFortepowderCD2:13.9:1口服生物利用度血脂康2400mgvs洛伐他汀20mg生物利用度比较从药学角度解析血脂康疗效优势来源影响疗效的药学相关因素辅药成分生物利用度剂型因素代谢因素IC50(M)PurelovastatinLipoColForteXuezhikangCholestinSpecificCYPinhibitor*CYP1A2100μM5.21a2.457.26a3.11(furafylline)CYP2B614.962.49a3.485.45a0.48(ticlopidine)CYP2C916.871.85a2.49a3.93a0.152(sulfaphenazole)CYP2C199.851.52a,b2.67a,b1.62a,b2.49(ticlopidine)CYP2D650μM3.97a,b5.52a7.26a0.44(quinidine)CYP3A414.043.13a1.72a8.26a0.062(ketoconazole)血脂康显著抑制CYP3A4活性剂型和代谢特点决定血脂康中洛伐他汀生物利用度更高•药物剂型：特制红曲（血脂康）中洛伐他汀为非晶型，溶解度及体内溶出度更佳，从BCS2类转化为BCS1类.•药物代谢：•特制红曲（血脂康）中洛伐他汀对CYP3A4和P-gp有更强的抑制作用，减少了首过消除•特制红曲（血脂康）中洛伐他汀生物利用度更高洛伐他汀原型2洛伐他汀酸2从药学角度解析血脂康疗效优势来源生物利用度剂型因素代谢因素影响疗效的药学相关因素辅药成分血脂康含多种其他天然成分，可能协同他汀降脂疗效血脂康胶囊天然复合他汀6mg/粒多种氨基酸1.62mg/粒麦角甾醇0.51mg/粒黄酮类