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发布日期20100129栏目化药药物评价综合评价标题缓释制剂体内研究有关问题的思考作者张玉琥部门审评四部正文内容缓释制剂的研究工作主要包括体外研究（药学研究）和体内研究。在完成临床前药学研究，即处方工艺基本确定、建立临床样品质量标准和进行初步稳定性考察后，应通过体内试验研究考察制剂的缓释特征是否符合设计要求，评价其临床应用的安全有效性及与普通剂型相比较的优势。从药品审评实践来看，对于如何设计和实施体内研究，如何结合相关试验结果开展进一步研究工作，一些研发单位并不是很明确，往往简单地按照法规中规定的最低受试者例数和要求进行体内研究，试验设计缺乏针对性，对研究结果亦未做深入剖析，从而导致提交的试验资料不能支持申报品种的安全有效性的评价。结合研发和审评工作实践，笔者对缓释制剂体内研究中的有关问题谈一些个人观点，供药品注册申请人参考。1、体内研究的基本要求缓释制剂按照不同注册分类，体内研究有不同的要求。注册分类5的缓释制剂（新的缓释制剂），需要进行与原剂型单次及多次给药的人体生物利用度对比研究，以验证缓释制剂的体内药代动力学特征；此外，还需进行与治疗学相关的临床试验，以验证缓释制剂的临床优势。注册分类6的缓释制剂（仿制的缓释制剂），则应进行与被仿品的人体生物等效性研究。需要注意的是，对于缓释制剂，除常规的空腹给药生物利用度及生物等效性研究外，新的缓释制剂还应考察研究食物对生物利用度的影响，仿制的缓释制剂还应进行餐后给药的生物等效性研究。从审评实践来看，国内申报的缓释制剂中鲜见进行食物对生物利用度的影响或餐后生物等效性研究的情况。随着国内研发水平及审评技术要求的提高，食物对生物利用度影响问题不应再被忽略，这一点希望引起研发者的重视。2、关于生物利用度及生物等效性研究新的缓释制剂应当进行与普通制剂人体生物利用度的比较研究。比较试验的目的，是验证研制的缓释制剂在人体内是否达到了期望的缓释效果。缓释制剂与普通制剂比较，单次给药后峰浓度应明显降低，达峰时间延长，吸收程度（AUC）应基本一致；按拟定的临床用药方案多剂量给药达稳态后，血药浓度峰谷波动一般应不超过普通制剂。仿制缓释制剂，则需在临床前对被仿品进行详细的调研，分析其采用的缓释技术，释药特点，达到的体内目标等。应当进行充分的处方工艺、体外释放度研究，并与被仿品进行对比。采用的缓释技术应尽可能与被仿品一致，并在多种释放度测定条件下与被仿品进行释放度对比，以尽可能提高进行体内试验的把握度。但即便如此，也难以确保体内试验的结果达到与被仿品一致的目标。多数情况下，需要结合体内外试验结果，进一步调整完善处方，然后重新进行体内试验。如果缓释制剂的体内试验结果显示虽然达到了一定的缓释效果，但药物释放比预期目标偏快，可通过调整完善处方降低其释药速度，如适当增加膜包衣缓释小丸的包衣厚度，增加骨架片的骨架材料用量或增加高粘度缓释材料的比例等，完善处方后重新进行体内试验。对于体内试验结果比预期目标偏慢的情况，处理原则亦类似。进行多次体内试验，从注册管理的角度不存在障碍。申报单位获得的临床批件是批准进行临床研究（或人体生物等效性研究），并不是只可进行一项或一次临床研究。为降低体内试验的风险，提高把握度，也可以选择两种或三种不同释药速度（释药速度分别在释放度限度的低、中、高限）的处方同时进行体内试验，比较其体内血药浓度－时间曲线。这样一方面有利于选出具有恰当体内释放速度的处方，同时也有利于进行体内外相关性的分析。3、关于缓释制剂的临床试验前文已提到，对于注册分类5的缓释制剂，除应进行与普通制剂的人体生物利用度比较研究外，还应进行与治疗学相关的随机对照临床试验。试验目的是针对主要的适应症，考察缓释制剂与普通制剂相比是否具有临床优势。一般而言，缓释制剂的临床目标是通过延缓制剂中药物释放，降低血药浓度峰谷波动，减少服药次数，方便用药。但对于具体品种，其侧重点各有不同。通常临床目标有以下几种情况：1）在安全性、有效性、临床用药顺应性方面与普通制剂相比均有优势，不良反应减少，药效平稳，服药间隔时间延长，这是比较理想的情况；2）在安全性，有效性，或临床用药顺应性某一方面或二方面有优势，比如在不影响有效性的前提下，由于峰浓度的降低，减小了与过高峰浓度相关的不良反应的发生率或不良反应严重程度；或者安全有效性方面与普通制剂基本一致，但临床用药顺应性有明显改善，如每天3次服药改为每天1次服药；或者同为每天1次给药，但缓释制剂的安全有效性有所改善等。缓释制剂临床试验的设计应当以验证临床目标为前提，而不是仅仅按照法规要求的最低病例数，进行100对的随机对照试验。如某降脂药，国内目前临床应用产品为普通片剂，用法为每天服药1次，有企业研制了该药的缓释片，由于普通片已是每天1次给药，缓释片在临床用药顺应性方面并无优势。因此，该品种的目标应在改善安全有效性方面。该制剂的人体生物利用度比较研究显示，缓释片血药浓度比普通片平稳，显示了缓释特征，但进行的100对随机对照临床试验则未能证实缓释片与普通片相比在降脂效果或不良反应方面有优势。这种产品由于未能证实给病人带来临床获益，自然就不能得到批准。4、关于临床期间改变处方工艺问题从药品注册管理的角度，按照我国现行《药品注册管理办法》，制剂在完成药学研究后，应向SFDA申请进行临床研究（包括生物等效性研究），在获得临床研究批件后方可进行体内研究。一般来说，对于仿制药和简单改剂型品种，在申报临床前就应对处方工艺进行深入细致的研究，临床期间不应改变处方工艺。对于缓释制剂，由于其制剂特点，单独依靠体外的药学研究难以最终确定处方工艺，其处方工艺需要结合体内研究结果进一步完善。因此，对于缓释制剂来说，临床期间修改完善处方工艺是符合药品研发规律的，因此从技术审评角度，也是合理的和可以接受的。在缓释制剂研发过程中，如果研究单位在临床期间修改完善了处方工艺，申报生产时就应当将批准临床后处方工艺的历次修改情况，修改的原因及依据，各次体内试验的结果一并在申报资料中提交。当然，缓释制剂临床期间修改处方工艺系指对处方工艺的完善，不是从头开始研究，不应改变临床前评价的基础。对于临床研究结果显示与预期的释药目标相去甚远，因此处方工艺需要重大改变的情况，如需改变缓释机制、改变主要缓释材料的种类等情况，则需要重新评价进行临床研究的安全性和质量可控性，因此应重新申报临床，待批准后方可进行体内研究。备注