缓释型抗肿瘤药瘤内注射治疗实体肿瘤的研究进展

国外医学外科学分册2003年第30卷第4期221-224113缓释型抗肿瘤药瘤内注射治疗实体肿瘤的研究进展（文献综述）（复旦大学附属华山医院胰腺癌诊疗中心，上海200040杜卫东综述华鲁纯倪泉兴审校）提要由于实体肿瘤组织的生理障碍和其所在脏器与人体内环境之间的的生理屏障，全身系统化疗的治疗效果较差。将缓释型抗肿瘤药直接注射在实体肿瘤内，有可能克服这些障碍而达到选择性的大剂量治疗的目的，符合现代肿瘤学的用药方法，在实体肿瘤的治疗方面已取得了一定的进展。关键词抗肿瘤药缓释剂瘤内注射实体肿瘤中图分类号：R730.5文献标识码：A文章编号：1000-6877（2003）04-0221-03为了增强抗肿瘤药的作用，各国医学工作者一直在下面两个方面进行着不懈地努力（1）：①研究抗肿瘤机制，研制出新型的抗肿瘤药物。②改变现有化疗药物的剂型和药代动力学特性，使之以最适宜的方式作用于肿瘤组织。对于实体瘤的化疗，后者的研究显得尤为重要（2）。1．评价选择性地大剂量应用抗肿瘤药物以杀灭肿瘤，是抗肿瘤治疗追求的目标。由于实体瘤生长过程存在着一定的生理特征，如间质张力高、血管供应相对较少、血液灌注不良等，这些生理上的障碍使实体肿瘤在生长过程中受到一定的制约，但也给肿瘤的药物治疗带来了困难。常规的全身性系统化疗往往无法在肿瘤组织中达到有效的药物浓度，要进一步提高药物浓度必须加大药物剂量，而传统意义上的抗肿瘤药都具有一定的毒副作用，加大药物剂量势必使病人不能耐受。有的肿瘤组织所在的脏器与人体的内环境之间存在着一些屏障，如血脑屏障等，故即使行区域性动脉灌注化疗，有时也不一定能达到疗效。肿瘤内直接注射抗肿瘤药有可能克服现有化疗方法的许多不足之处。目前许多学者主张抗肿瘤药物持续静脉滴注（3），认为疗效好于静脉推注，即理想的用药方法是使抗肿瘤药以一定的浓度和时间在肿瘤组织内充分发挥作用，同时减少了毒副作用。近年来缓释制剂的研究取得了很大成绩，发展了控释给药系统（controlledreleasedrugdeliverysystem）和靶向给药系统（targetdrugdeliverysystem）（4）。物理药剂学有关药物从基质中扩散的原理及生物药剂学有关药物从剂型中释放和吸收的研究成果成为控释给药系统的物质基础。传统剂型的频繁给药，往往使血药浓度波动的幅度大，或达不到有效血药浓度或可能高出其许多倍，而增加了药物的副作用；持续性给药也常常给病人带来不便，影响生活质量。缓释型抗肿瘤药注入实体瘤内，使肿瘤组织长时间与高浓度抗肿瘤药接触，避免了长时间持续静脉用药所带来的不便，同时，因为局部用药，全身正常细胞药物负荷少，从而将抗肿瘤药物的毒副作用控制在最小的程度。2．前体药物及其基质的选择植入式缓释抗肿瘤药应该尽量选用对肿瘤组织杀伤力强、局部渗透性和传导性好、局部组织能水解且经微血管、淋巴管清除率较低的药物为前体。植入式缓释型抗肿瘤药应用的基质多种多样，主要分为高分子膜基质与生物可降解的聚国外医学外科学分册2003年第30卷第4期221-224114合物两大类。高分子膜基质又分为：①疏水性聚合物，如硅橡胶、醋酸纤维素等。②亲水性凝胶，如聚乙二醇（PEG）、聚乙烯醇（PVA）、聚乙烯醇丙基烯醇甲酯（Poly-HEMA）等，天然聚合物糊精、甲壳胺（chitosan）等也属这类物质。可生物降解的聚合物（biodegradablepolymer）具有毒性低、生物相容性好、无致敏性、降解产物无害的特性，是控释给药系统中重要的一类基质。基质与抗肿瘤药物的作用有一定的关系，它能影响抗肿瘤药物的浓度和缓释时间，即影响了抗肿瘤药物的作用（5）。基质对药物的吸附、阻滞、增粘、骨架连接等作用或膜的扩散屏障作用，降低了药物的溶解度、溶解速度、扩散速度、分配系数等，使药物的吸收变慢，作用延长，毒性降低，稳定性增高。许多缓释剂根据这些原理，将药物与高分子物质配伍，以延缓药物释放，达到长效的目的。3．临床应用3．1脑肿瘤恶性胶质瘤是中枢系统最常见的肿瘤，一般而言，即使经过“标准治疗”（彻底的手术，加放化疗），患者的中位生存期仍不到一年。化疗可延缓复发，延长生存期（6）。由于血脑屏障的存在，多数抗肿瘤药到达脑肿瘤局部药物浓度低，化疗效果差，而全身性副作用大。90%的胶质瘤复发是在原发灶附近2cm处，远处转移的病例很少（7）。因此，预防胶质瘤复发的关键是彻底清除原发灶周围残余的肿瘤组织。虽然放疗对预防局部复发有一定的作用，但局部化疗更具有选择性和低神经毒性（8）。美国Brem等（9）研制成缓释型BCNU，埋植于复发性脑胶质瘤瘤体内进行局部化疗，经随机、双盲、对照研究显示治疗组生存期较对照组明显延长，安全有效。另外几个大规模的临床试验亦显示，治疗组的中位生存期明显延长或长期生存者明显增多（10）。Hanes等（11）应用IL-2缓释剂瘤内注射治疗胶质瘤进行实验研究，认为IL-2缓释剂治疗使局部产生了长期的抗肿瘤免疫反应。有学者联合应用外科手术、局部BCNU缓释剂植入和放疗，治疗胶质瘤，取得了一定的疗效（12）。Brem等（13）研究发现有很多胶质瘤对BCNU治疗不敏感，而对阿霉素、顺铂或抗血管生成药敏感，故认为选择敏感的药物进行局部治疗尤为重要。总之，植入式缓释型抗肿瘤药应用于脑胶质瘤治疗有下列优点（14）：①克服了血脑屏障；②减少了化疗药物的剂量和毒副作用；③提高了药物的局部浓度，增强了疗效。3．2消化系统肿瘤①胃癌日本学者（15）在内窥镜下作MTX缓释剂胃肿瘤周围注射，5例早期胃癌3例治愈，2例明显缩小。另3例有手术禁忌证的患者原发肿瘤明显缩小，2年内未发现淋巴结转移。故认为局部注射MTX缓释剂治疗胃癌有一定疗效，尤其适用于那些有肝门淋巴结转移的同时有手术禁忌证的病人。②肝癌虽然肝癌的早期发现率和手术切除率有了明显的提高。但仍有相当一部分原发性肝癌和转移性肝癌手术无法切除（16）。国外学者（17，18）将各种缓释型抗肿瘤药物经穿刺注射于晚期肝癌患者瘤体内，发现瘤体明显缩小、局部坏死，无明显毒副作用表现。③胰腺癌胰腺癌的发病率在世界范围内呈上升趋势，目前是发病率较高的八大恶性肿瘤之一；由于其解剖部位的特殊而不易被早期发现和治疗，手术切除率目前只有10%~20%（19），预后很差。由于血胰屏障的存在和本身肿瘤的生理障碍，国外医学外科学分册2003年第30卷第4期221-224115常规化疗和区域性动脉和灌注化疗的疗效仍欠佳。Smith等（20）将各种常用化疗药与BXPC-3胰腺癌细胞在体外培养，发现5-FU、顺铂、阿霉素等药物随培养时间的延长，抑癌作用加强，故认为这些药物较适用于缓释治疗，实验研究发现治疗组较对照组有较长的生存期和较高的抑瘤率。3．3骨肿瘤即使行广泛的根治性手术和系统性化疗，骨肿瘤仍然很容易局部复发。国外学者（21）在手术中将MTX缓释剂混入骨水泥内，发现MTX持续释放达数月之久，有效地抑制了骨肿瘤的生长，又能减少骨肿瘤的转移，认为植入MTX缓释剂是治疗骨肿瘤的有效方法。3．4前列腺癌根治性手术和放疗是治疗局限性前列腺癌最有效的方法，雌激素去势治疗是进展期和复发型前列腺癌唯一有效的治疗方法。无论是外科去势还是促性腺激素释放激素（LHRH）拮抗剂治疗均存在着近期和远期的副作用。有些学者（22）对紫杉醇（paclitaxel）缓释剂植入瘤体治疗前列腺癌进行了实验性研究，发现肿瘤的生长明显受抑，血清PSA亦显著降低。因此认为紫杉醇缓释剂瘤内局部注射治疗适宜于放疗后局部复发的前列腺癌患者及那些不适宜手术的患者。3．5肺癌随着新型化疗药物的不断研制成功，非小细胞性肺癌（NSCLC）的系统化疗的近期疗效不断提高。但反应率和中位生存期无明显延长，且副作用较大。Harper等（23）经过实验研究认为紫杉醇等化疗药物的缓释剂型瘤内注射为NSCLC的化疗提供了一条有效的途径。3．6乳腺癌有学者（24）将顺铂等化疗药物的缓释剂注射于乳腺癌病灶内，发现肿瘤的生长和转移被明显抑制。并认为将缓释型抗肿瘤药物植入手术区域，可降低乳腺癌手术后的复发率，是乳腺癌根治术后有效的辅助治疗。3．7皮肤癌Theon等（25）认为顺铂、布莱霉素等抗肿瘤药物的缓释剂对皮肤癌的治疗有一定疗效。Kraus等（26）对25名皮肤癌患者进行瘤内注射5-FU缓释剂治疗，发现有很高的治愈率，认为可有选择地应用于部分非手术治疗的病人。Kirchell等（27）用缓释型顺铂植入治疗口腔黑色素瘤，发现治疗组瘤体明显缩小。3．8软组织肿瘤有学者（11）用DMP制备的IL-2脂质体MCA106作肉瘤局部注射治疗取得了显著疗效。Jeyanthi等（28）研究5-FU缓释剂瘤内注射治疗纤维肉瘤，发现不仅能抑制肿瘤的生长，而且能防止肿瘤的扩散。美国学者（29）经实验和临床研究证实阿霉素缓释剂瘤内注射对治疗艾滋病患者的卡波氏肉瘤有临床价值。4．展望由于实体恶性肿瘤的病理生理特点，全身系统化疗的疗效大多数不理想，瘤内注射药物因针对性强，可能成为治疗肿瘤的有效手段。尽管由于实体恶性肿瘤的生物学特性，目前缓释型抗肿瘤药物瘤内注射不能取代系统化疗，作为一种治疗手段，缓释型抗肿瘤药物瘤内注射将得到进一步的发展，且可作为结合手术治疗的辅助治疗；若能立体定向穿刺取得标本进行肿瘤体外培养，作化疗药物的敏感试验，然后选用适当的缓释型药物植入瘤体内，或许可取得更为理想的治疗效果；联合应用抗肿瘤药物，制成缓释剂，以发挥药物的协同作用。国外医学外科学分册2003年第30卷第4期221-224116参考文献1.HowellSB.CancerJ2001;7(3):219-227.2.MccarronPA,etal.JPhamPhamacol2000;52(12):1451-1459.3.DoorterRL,etal.PharmWorldSci1998;20(2):45-49.4.BIbbyDC,etal.IntJPharm2000;197(1-2):1-11.5.YooHS,etal.PharmRes1999;16(7):1114-1118.6.RobertL,etal.JControlledRealease2000;65:31-41.7.KevinAW,etal.Neurosurg1995;37(6):1129-1144.8.LaperriereNJ.CanJNeurolSci1990;17:199-208.9.BremH,etal.JControlledRelease2001;74:63-67.10.HerberH,etal.SurgNeurol2000;53:458-464.11.HanesJ,etal.PharmRes2001;18(7):899-906.12.ValtomenS,etal.Neurosurg1997;41:44-49.13.BremH,etal.JControlledRelease2001;74(1-3):63-67.14.EmerichDF,etal.PharmRes2000;17(7)767-775.15.OhyamaT,etal.GanToKagakuRyoho1995;22(11):1632-1634.16.BadiveS.PostgradMedJ2000;76(891):4-11.17.KuniedaK,etal.BrJCancer1993;67:668-673.18.HanyuF,etal.GanToKayakuRyoho1988;15(11):3087-3093.19.KuvshinoffBW,etal.CancerControl2000;7(5):422-436.20.RosemurgyAS,etal.CancerControl2000;7(5):437-451.21.DeckerS,etal.JBoneJointSurgBr1999;81(3):301-306.22.JohnK,etal.Cancer2000;60:4146-4151.23.HaperE,etal.ClinCancerRes1999;5(12):4242-4248.