缺氧缺血脑病.

新生儿缺氧缺血性脑病新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)是新生儿常见的疾病，发病率和致残率都高。一直受到国际新生儿学界的重视。国外报道该病的发病率是6‰，致死率或致残率为1‰；国内报道的发病率为9.2‰，致死率或致残率明显高于国外，为9.42-10.10‰，尤其重症的预后不良率高达27%以上。按照我国的新生儿出生2000万/年计算，我国每年有200万的HIE患者，其中20万预后不良。因此，加强HIE的正确诊断和规范化治疗是当前迫切需要解决的问题，需要引起产儿科医生的共同重视。概念：由于各种围生期因素引起的缺氧和脑血流减少或暂停而导致胎儿和新生儿的脑损伤，称之为缺氧缺血性脑病，足月儿多见。病因：引起新生儿窒息的原因（母亲、胎儿、分娩因素）都可导致本病。此外，围生期感染，特别是宫内感染是引起早产儿脑损伤的重要原因。产前窒息引起的脑损伤约占20%，产时窒息占35%，产前和产时都有窒息的占35%，其他原因引起窒息的只占10%。产时窒息是HIE的主要原因，这一点得到了以MRI为诊断依据的HIE的发病原因和时间的支持。因此，降低产时窒息的发生率可以显著地降低HIE的发生率。发病机制：(一)脑血流改变1、窒息开始为不完全时，体内出现器官血液分流,肺、肠、肾、肌肉、皮肤等处血管收缩，以保证生命器官如心、脑、肾上腺等处供血。2、缺氧继续存在，出现第2次血流重新分布：大脑半球血流减少，以保证丘脑，脑干和小脑的血灌注量，此时大脑皮层矢状旁区和其下面的白质最多受损。3、如窒息缺氧为急性完全性，上述代偿机制均无效，脑损伤发生在代谢最旺盛的部位即丘脑及脑干，而大脑皮层不受影响，亦不发生脑水肿。4、缺氧及酸中毒还可导致脑血管自动调节功能障碍形成压力被动性脑血流，当血压升高过大时，可造成脑室周围毛细血管破裂出血，低血压时脑血流量减少，又可引起缺血性损伤。(二)脑组织生化代谢改变1、缺氧时，无氧糖酵解使糖耗量增加，乳酸堆积→低血糖、代酸。2、ATP减少，细胞膜钠泵、钙泵功能不足，钠、钙离子进入细胞内→钠离子造成细胞原性脑水肿钙离子可导致细胞不可逆的损害还可激活某些受其调节的酶，引起胞浆膜磷脂成分分解，进一步破坏脑细胞膜的完整性及通透性。3、ATP降解，腺苷→次黄嘌呤，当血流再灌注时——————————产生氧自由基。4、兴奋性氨基酸：谷氨酸、天冬氨酸在脑脊液中浓度↑，亦可造成钠钙离子内流、诱发上述的生化反应。氧+次黄嘌呤黄嘌呤氧化酶作用下(三)神经病理学改变足月儿：皮质梗死，深部灰质核坏死早产儿：脑室周围出血，脑室内出血(四)最近国内外研究表明最近国内外研究表明，HIBD时神经细胞死亡形式以凋亡(迟发性死亡)为主，严重HIBD时可出现坏死，同时存在大量细胞调亡。因此在临床治疗HIE时，最重要、最基本的是及早纠正因缺氧窒息导致的机体内环境紊乱和多器官功能损害，尽快恢复神经细胞正常的能量代谢，防止异常神经症状继续影响能量代谢，避免HIBD在生后最初几天产生坏死。由于凋亡是一持续时间较长、进展较慢并且是可逆的过程，设法阻断凋亡过程，防止神经细胞迟发性死亡，便可减少甚至避免产生神经后遗症。临床表现：HIE分类项目症状出现时间意识肌张力拥抱反射惊厥中枢性呼衰瞳孔改变心率前囟张力病程及预后轻度出生24小时症状最明显淡漠与激惹正常增强无无扩大增快正常3-5天后症状减轻或消失很少有神经系统后遗症中度24-72小时症状最明显淡漠，嗜睡减退减弱(弱)通常伴有无或周期性呼吸缩小心动过缓正常或稍饱满1～2周逐渐恢复浅昏迷持续5天以上预后差重症初生-72小时症状最明显昏迷低下消失常伴惊厥呼吸不规则或暂停固定无反应心动过缓不对称或扩大幸存者有神经系统后遗症辅助检查：CT：对脑水肿、梗死、颅内出血类型及病灶部位等有确诊价值。磁共振成像有助于CT不能检测出的部位，如大脑皮层矢状旁区、丘脑、基底节梗死等诊断。诊断：1、有明确的可以导致胎儿宫内窒息的异常产科病史，以及严重的胎儿宫内窘迫表现（胎心＜100次，持续5分钟以上；和（或）羊水Ⅲ度污染）。2、出生时有重度窒息，指Apgar评分1分钟≤3分，并延续至5分钟时仍≤5分，或者出生时脐动脉血气pH≤7.00。3、出生后24小时内出现神经系统表现，如意识改变（过渡兴奋、嗜睡、昏迷）、肌肉张力改变（增高或减低）、原始反射异常（吸吮、拥抱反射减弱或者消失）、惊厥、脑干症状、体征（呼吸节律改变、瞳孔改变、对光反应迟钝或者消失）和前囟张力增高。4、排除低钙血症、低血糖症、感染、产伤和颅内出血等主要原因引起的抽搐，以及遗传代谢性疾病和其他先天性疾病引起的神经系统疾患。治疗原则：(一)治疗原则由于缺氧缺血性脑损伤在宫内便可发生，生后继续发展甚至加重，坏死大多发生在缺氧缺血最初4～5天内，应尽量争取早治，最好在24小时内，最长不超过48小时。及早治疗是防止产生后遗症的第一步。(二)综合治疗HIE发病机理复杂，决非一药一法所能治愈。三项支持治疗是针对窒息后机体内环境紊乱和多器官功能损害的治疗。(三)阶段性序贯治疗及目标HIE治疗不仅应及早开始，在以后的治疗过程中，各个阶段都有治疗重点和必须达到的治疗目标。生后3天内要使机体内环境稳定，积极控制各种神经症状，4～5天症状便应开始好转，7～9天应有明显好转，10天后的治疗便是巩固疗效，防止后遗症的发生。(四)要有足够的疗程中度HIE需治疗10～14天，重度需治疗20～28天，甚至延至生后6个月。疗程过短，不能保证疗效。中断治疗患儿虽不一定死亡，产生后遗症可能性较大。三项支持疗法(一)内容1.维持足够的通气和换气功能，使血气和血液酸碱度在正常范围；2.维持心率和血压在正常范围，使周身各器官有良好灌注；3.维持血糖在正常高值。(二)意义三项支持疗法目的是使机体维持内环境的稳定，维持周身各器官功能的正常运转，在此基础上神经细胞能量代谢得以恢复正常，已受损害的神经细胞功能方可逐渐恢复，各种药物和疗法才能得以发挥作用，脑部病变便可逐渐恢复。(三)具体措施1、保持呼吸道通畅，给氧疗6～8小时。合并肺部病变时氧疗可适当延长，PaCO29.33kPa经吸氧/清理呼吸道仍不好转者，可考虑使用呼吸机作正压通气。2、心音低钝、心率120次/或有休克早期症状者，用多巴胺静滴，剂量1.5～5.0ug/kg/min，诊断缺氧缺血性心肌损害可用多巴酚丁胺、计量为多巴胺1/2，也可加用1,6一二磷酸果糖，剂量为250mg/kg/次，一日2次静滴，连用3～5天。3、及时纠正代谢性酸中毒，可用5%碳酸氢钠3～5ml/kg静脉滴注，同时纠正心肾功能不全和电解质紊乱。4、维持血糖在正常高值(5.0mmol/L)，加强血糖监测，不能哺乳时可喂糖水或静脉给予葡萄糖，滴入速度以6～8min/kg/min为宜。无明显颅内压增高，呕吐和频繁惊厥者，可及早经口或鼻饲喂奶。三项对症处理针对惊厥、颅内高压和脑干症状的三项对症处理也是需要在生后3天及早进行，因为这三项神经症状均可使已受缺氧缺血性损伤神经细胞的能量代谢障碍继续加重，促使神经细胞形成不可逆的病变，导致永久性神经缺陷。(一)控制惊厥首选苯巴比妥，负荷量20mg/kg，最大30mg/kg，静脉缓慢注射或滴入，12小时后给维持量5mg/kg/d，用至临床症状明显好转停药。用苯巴比妥后如惊厥仍不止，可加用短效镇静药如水合氯醛50mg/kg注肛，或安定0.3～0.5mg/kg，静脉注射，务使惊厥在最短时间内被控制下来。(二)降低颅高压颅压增高最早在生后4小时出现，一般在2小时左右更明显。如第一天内出现前囟张力增高，可静注速尿1.0mg/kg，用1～2次，第2天如前卤仍紧张或膨隆，可用甘露醇0.25～0.5g/kg静脉注射，4～6小时后可重复应用，力争在二、三天内使颅压明显下降。(三)消除脑干症状重度HIE出现深度昏迷，呼吸变浅变慢，节律不齐或呼吸暂停；瞳孔缩小或扩大，对光反应消失，眼球固定或有震颤；皮色苍白，肢端发凉和心音低钝，皮肤毛细血管再充盈时延长；或频繁惊厥发作用药物难以控制，便可应用钠络酮。剂量为0.05～0.1mg/kg静脉注射，随后改为0.03～0.05mg/kg/h，持续4～6小时，连用2～3天，或用至症状明显好转时。(四)其它为要清除氧自由基可用VitC0.5g/d静脉滴入，VitE10～50mg/d肌注或口服，合并颅内出血可用VitK5～10mg/d，静脉或肌注，连用2～3天。脑细胞代谢激活剂(一)应用脑细胞代谢激活剂的理论基础HIBD动物实验证明，在缺氧缺血2小时后，脑组织切片光镜下即可见早期凋亡形态学改变，2～3天达高峰，持续至21天。研究中还发现，轻中度病变多为细胞凋亡，重度病变凋亡与坏死并存，仍以凋亡偏多。尤其在缺氧缺血4天后，细胞坏死已减少或停止，凋亡继续发生。坏死细胞多位于病变中心，凋亡多位于周边部，凋亡是一可逆过程，找到中断凋亡过程的干预因素，便可缩小病变范围，减轻细胞损伤，甚至可避免细胞凋亡。以上研究结果提示，在临床上对HIE患儿除应注重早期三项支持疗法和三项对症处理外，还应注意7天后的治疗，促使受损神经细胞结构和功能的恢复，避免神经细胞迟发性死亡，减少神经后遗症发生。(二)胞二磷胆碱的药理作用及临床应用1、药理作用(1)促进卵磷脂合成，改善脂质代谢，防止游离脂肪酸增加，保护脑细胞生物膜的结构和功能；改善脑蛋白质和糖代谢，消除脑缺氧时对RNA合成的抑制作用；(2)改善脑血管张力，增加脑血流量，改善脑血管自动调节功能，减轻脑血管麻痹和脑水肿；(3)增强脑干网状结构，尤其是与意识密切相关的上行性激活系统正常，增强锥体作用，抑制锥体外系的作用，促进苏醒反应。2、临床应用(1)必须及早开始用，一般生后24小时便可应用，给药后2～3天开始发挥作用，7～10天作用最强，用药过晚，不利于缩短新生儿期病程；(2)新生儿推荐剂量为100～125mg/d，加入30～50液体内，静脉点滴，维持2～4小时，每日一次，临床上用此剂量尚未发生副作用；(3)要有足够的疗程，中度患儿可连用10～14天，重度患儿14天后，如神经症状未消失，需继续用药治疗，则应加用脑活素；(4)在用胞二磷胆的最小致死量(LD50)在新生动物经口服为27140mg/kg，静脉注射为8460mg/kg，由于本药可扩张脑血管，增加脑血流量，在颅内出血早期应用时，需适当减少剂量，以防加重出血。(三)单唾液酸四己糖神经节苷脂钠(GM1,申捷，博思捷)•促进由于各种原因引起的中枢神经系统损伤的功能恢复。作用机理是促进“神经重塑（包括神经细胞的生存、轴突生长和突触生成）”。•对于损伤后继发性神经退化有保护作用。•应用本药后，对于脑血流动力学的改善和损伤后脑水肿的减轻有良好的影响。•通过改善细胞膜的活性减轻神经细胞水肿。新生儿期后的治疗(一)新生儿期后治疗的意义根据动物实验，缺氧缺血性脑损伤(HIBD)神经细胞死亡有坏死和凋亡两种形成，坏死发生在缺氧缺血后5天内，见于严重HIBD时，但同时伴有凋亡。凋亡是一慢性可逆过程，有许多因素可以阻断凋亡，从而为临床上治疗HIE创造了时机。根据大鼠动物模型，脑组织病变中的凋亡细胞可持续到21天以上，此时已接近成年鼠，提示临床上治疗HIE应用足够疗程，采取有效措施，阻断凋亡过程，方能避免产生神经后遗症。这对重度患儿尤为重要，应将治疗延长至新生儿期后。(二)新生儿期后治疗的指征总结国内各地临床经验，提出新生儿期后治疗的指征如下：1、重度HIE治疗至20天以上，神经症状仍未消失，NBNA评分35，脑电图仍异常波形；2、第二、三个月复查CT或磁共振时，出现脑软化灶、脑室扩大、轻度脑萎缩、脑室周围白质软化或基底节病变等；3、第二、三个月不能抬头或抬头不稳，肢体肌力弱或增强，直立位时脚尖着地，或有膝反射亢进、踝阵挛阳性等病理反射。(三)用于新生儿期后治疗的药物新生儿期后治疗目的是改善神经细胞能量代谢，阻断细胞凋亡，减轻或修复脑组织病变，从而防止产生神经后遗症。治疗方法以应用促进神经细胞代谢，使受损神经组织修复和再生的药物为主，最近国内有报道应用丽珠赛乐新生儿期后治疗，剂量为5ml/d，一个月连用10～14天为一疗程