缺血修饰性白蛋白

缺血修饰性白蛋白（IMA）与脑血管病首都医科大学附属北京天坛医院实验诊断中张国军下面我们学习一下缺血修饰性白蛋白与脑血管病。主要内容包括以下几个方面：首先我们简单介绍一下缺血修饰白蛋白；然后我们介绍一下急性脑血管病；第三个方面我们介绍一下缺血修饰白蛋白它的一些相关的实验研究；第四个方面我们介绍一下缺血修饰白蛋白它的影响因素；最后我们介绍一下缺血修饰白蛋白在急性脑血管病当中应用的展望。IMA。首先我们看什么叫缺血修饰白蛋白？在缺血/再灌注发生的时候，由于自由基等破坏了血清白蛋白的氨基酸序列，从而导致白蛋白与过渡金属的结合能力发生了改变，这种因缺血而发生与过渡金属结合能力改变的白蛋白称为缺血修饰白蛋白，简称为IMA。缺血修饰白蛋白它的形成，我们看示意图。小a代表的是正常的白蛋白，它的氨基酸末端具有金属的结合位点。小b就是结合了二价铜离子的白蛋白，小c它就是我们所谓的缺血修饰白蛋白。缺血修饰白蛋白它形成的原理，我们通过这样的方框图来看一下。由于缺血导致细胞氧供减少，酸性的代谢产物增多，从而导致钠泵、钙泵它的失调、失控。这样使我们氨基酸末端就发生一些结构性的改变，从而影响了与金属的结合能力，使结合能力，氨基酸与结合能力它出现了降低，这样导致我们缺血修饰白蛋白它的形成。对于缺血修饰白蛋白它的测定的方法，我们通常采用的是白蛋白钴结合试验。缺血个体血液当中白蛋白它的结构发生变化，形成缺血修饰白蛋白，钴离子与缺血修饰白蛋白的结合能力降低，游离的钻离子浓度就增高，通过二硫代苏糖醇比色法测定反应体系当中游离钻离子的浓度，就可以反映缺血修饰白蛋白的浓度。临床上我们也称为ACB法。测定缺血修饰白蛋白还可以采用ELISA的方法。ELISA的方法，实际上它的检测的原理基本上是一致，在空白的微孔板上包被抗体，然后样本当中的抗原与抗体结合，形成抗原抗体复合物。这样我们再加入酶标的二抗与固相抗原抗体复合物结合，通过底物酶催化底物产生有色的产物，在终止液终止的情况下，使颜色固定。通常对于缺血修饰白蛋白它的ELISA方法的检测，我们这里边可以采用化物酶标记的生物，亲和素和生物素这样的放大系统。采用的底物基本上是TMB显色的。下面我们再回顾一下急性脑血管疾病。急性脑血管疾病它的特点，我们在前面的课程当中提到过，发病率高、致残率高、死亡率高，从而给社会和家庭带来严重的这种经济和精神负担。它的分类包括缺血和出血两大类。缺血知道是短暂性的脑缺血发作以及脑梗死，出血主要包括脑出血和蛛网膜下腔出血。目前我们在临床上抢救急性缺血性脑梗死最行之有效的办法就是超早期的溶栓治疗，所谓的超早期就是我们讲的在发病6小时之内，那时候CT、MRI检查一般情况下它都不能充分显示梗死灶，也就给我们临床实验室提出很尖锐的问题，能不能有一些高灵敏度的病变的标志物来辅助临床进行超早期的这种溶栓治疗？通过研究，进一步阐明脑组织缺血、出血后损伤的机制以及缺血修饰白蛋白它的形成机制，可以指导临床早期诊断和治疗，后面我们会再进一步给大家讲，缺血修饰白蛋白为什么它可以作为早期的指导、治疗和诊断的指标？下面我们就看一下缺血修饰白蛋白相关的实验研究。缺血修饰白蛋白它主要的实验研究包括缺血修饰白蛋白在脑血管疾病当中的水平，包括短暂性的脑出血、脑梗死、脑梗塞，还有蛛网膜下腔出血、脑出血等等。同时还包括它的一些诊断的特异性，以及它与疾病发病时间与严重程度的相互关系。缺血修饰白蛋白在脑血管疾病当中的水平。它可以在短暂性脑缺血发作、脑梗塞、脑出血和蛛网膜下腔出血不同的脑卒中类型当中，产生很重要的。首先我们看一下，缺血修饰白蛋白与短暂性脑缺血发作之间有什么关系。在2007年文献显示，16例的这种短暂性的脑缺血发作的患者在发病1小时和6小时血清当中的缺血修饰白蛋白的水平。1小时血清缺血修饰白蛋白的水平高于正常对照组，6小时与正常对照组没有明显差异。虽然病例少一些，但是它可以粗略地去判断一下，缺血修饰白蛋白对于早期的这样的短暂性脑缺血发作的这样患者当中越早期，在1小时它都会能够体现比较明显的变化。结论就是缺血修饰白蛋白对组织一过性缺血反应灵敏，并在数小时内恢复正常。到了6小时它就和正常对照组没有区别。缺血修饰白蛋白与脑梗，脑梗塞患者24小时内血清缺血修饰白蛋白水平它会出现连续的升高。原因就是脑梗塞后脑缺血、缺氧造成的能量代谢障碍，兴奋性神经介质释放，钙离子过量的内流，自由基反应使细胞死亡等缺血性的连锁的反应，生成大量的缺血修饰白蛋白，所以在脑梗患者24小时内血清当中的缺血修饰白蛋白的水平都会出现连续的增高。是2008年的一篇文献。缺血修饰白蛋白与脑出血。脑出血患者血清缺血修饰白蛋白均高于正常对照。它的可能的机制，就是血肿压迫周围脑组织引起缺血，以及脑脑出血炎症反应后自由基形成，从而损伤了氨基酸的末端和酮，就是二价的基础离子，它形成的这样的结合的能力，从而形成缺血修饰白蛋白。缺血修饰白蛋白与蛛网膜下腔出血。实验研究，蛛网膜下腔出血患者血清缺血修饰白蛋白水平也高于正常对照组。它的原因，就是蛛网膜下腔出血脑实质损害相对较少。缺血修饰白蛋白的水平升高可能是蛛网膜下腔出血后血液释放的血管活性的物质，像氧合血红蛋白、5羟色胺、组织胺等刺激血管引起血管痉挛．脑组织缺血缺氧所导致。通过上面的研究我们是不是可以有这样的设想，缺血修饰白蛋白它是否可以用于区分脑梗死、脑出血和蛛网膜下腔出血？首先我们看一下这样的一篇文献。在这篇文献它显示，在梗死和脑出血组缺血修饰白蛋白没有统计学的意义。这样的一篇文献。在梗死和出血组,缺血修饰白蛋白没有显著差异，但是短暂性脑出血组缺血修饰白蛋白它比脑梗死和脑出血的这两组明显降低，具有统计学的意义。也就是说短暂性脑出血组，它的出血修饰白蛋白，远远的要低于梗死和出血组。而梗死和出血组就没有显著性的差异。看一下这篇文献。这篇文献的数据显示，作为缺血修饰白蛋白它可以区分脑梗死、脑出血组、蛛网膜下腔出血组和对照组。我们在图上可以看到，脑梗死组、脑出血组以及蛛网膜下腔出血组，和对照组有明显的差异。尤其是脑梗死和脑出血组，远远要高于蛛网膜下腔出血组和对照组。这样来看，缺血修饰白蛋白，智者见智仁者见仁。通过不同的实验，可以得出不同的结论。因此，就是缺血修饰白蛋白它是否可以作为脑出血和脑梗塞早期鉴别诊断的指标，仍然需要大样本量的研究来证实。这也就给我们临床的工作者提出新的课题；我们可以做大样本的多中心的实验研究来判断缺血修饰白蛋白是不是它可以作为脑出血、脑梗死早期鉴别诊断的指标。从而为临床脑出血和脑梗死的诊断以及早期的诊断提供实验室可靠的指标。缺血修饰白蛋白它的诊断特异性我们看一下它的ROC曲线。它的曲线下面积在0.736。它的敏感性可以到57.8%，那特异性在81.3%。是它的cutoff值在80U/ml的情况下。这样的一篇文献当中我们看，缺血修饰白蛋白它随着发病时间变化的情况。缺血修饰白蛋白它的水平在梗死的，脑梗死这样的病人，他发病24小时之内它是持续的增加，就是我们白色的柱状图来显示。而在出血组，它是保持相对的比较恒定的状况。也说明缺血修饰白蛋白在梗死组它的意义要高于出血组，同时也可以作为梗死和出血粗略的鉴别。缺血修饰白蛋白它的水平与疾病严重程度的关系。缺血修饰白蛋白它的水平与患者的NIHSS评分是呈正相关的，它的水平与梗塞病灶大小以及临床神经功能缺陷程度没有明显的相关性。因此对于缺血修饰白蛋白的水平与脑梗塞严重程度之间的关系就比较复杂，还有待进一步的研究。下面我们看一下缺血修饰白蛋白它的影响因素。缺血修饰白蛋白它的影响因素，它的变化有可能见于其它任何器官的缺血状况，像心肌缺血，肾脏终末疾病等等。但是也有研究发现骨骼肌缺血、良性的胃肠疾病的时候，缺血修饰白蛋白它并不明显的升高。还有人发现，如果白蛋白N端有先天性的缺陷也可以降低与钴结合的能力，从而导致缺血修饰白蛋白它出现假阳性，但是目前还没有数据，就是不能清楚它到底有多少的这种发生率。对于缺血修饰白蛋白与急性脑血管病的研究它的展望，是最近几年对于缺血修饰白蛋白和急性脑血管病之间的研究越来越多。但是它的形成的机制还没有确切的表述。通过缺血修饰白蛋白在急性脑血管病中的研究，可以进一步阐明自由基在缺血修饰白蛋白形成的过程当中的作用机制。另外我们也可以探讨缺血修饰白蛋白在脑组织缺血的应用价值，指导临床早期预防、诊断和治疗急性脑血管病。谢谢！