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疾病预后证据的分析与评价重庆医科大学公共卫生学院流行病学牟李红第一节查找预后证据的意义一、预后（Prognosis）的概念所谓疾病的预后是指疾病发生后，对将来发展为各种不同后果（痊愈、复发、恶化、伤残、并发症或死亡等）的预测或事前估计，通常用概率表示。（它是对疾病未来过程的一种预先估计，如当某人感染HIV后，其后发展为AIDS的概率有多大，其后其生存与死亡的概率各有多大，整个过程所经历的时间长短等）预后研究就是关于对疾病各种结局发生概率及其影响因素的研究。它涉及到：(1)将发生什么结果(定性)；(2)发生不良结局的可能性有多大(定量)；(3)什么时候会发生(定时)；（４）哪些因素与预后结局有关。二、查找预后证据的目的1、了解疾病对患者的危害性如疾病的自愈性、致死性、致伤残性、致并发症、后遗症的概率等，从而帮助医疗决策。2、探讨影响预后的因素（如年龄、病情、并发症等），为采取有效措施改善预后提供依据。3、探讨改善预后的具体措施。三、疾病的自然史和临床进程（一）疾病的自然史（Naturalhistory）它是指在不给任何治疗或干预措施的情况下，疾病从发生、发展到结局的整个过程。它可以粗略地分为以下四个阶段：1、生物学发病期（biologiconset）各种致病因素相互作用，引起机体有关器官、组织的生物学反应性病变，这时一般仅仅是一些微观上的变化，如分子细胞水平的改变或组织学上的细微改变，患者无任何症状，一般临床上的检查方法也难以发现。2、临床前期（pre-clinicaldurationofdisease）这一时期机体相应系统、器官或组织的损害逐渐加重，但患者一般尚未出现病症或仅有些轻微的症状、体征、常被忽略。不过如采用一些灵敏度高的特异检查，则可能发现疾病引起的改变。3、临床期（clinicaldurationofdisease）患者出现明显的临床症状与体征，自动到医院就诊，因此，医院的临床医师接触最多的是这一时期的患者。4、转归（结局）（outcome）不同的疾病在经过上述过程后会走向不同的结局，且同一种疾病在不同的患者身上其结局也会不同→或痊愈或致残或死亡。（二）临床病程（clinicalcourse）临床病程即疾病的临床期，是指疾病开始出现症状、体征直到最后结局所经历的全过程。临床病程是疾病在医疗干预条件下的演化过程。由于在这种情况下患者会经历多种方法的治疗处理，而这些处理将会影响疾病的临床进程。病程的概念与疾病的自然史不同，病程可以因为受到医疗干预（包括各种治疗措施）而发生改变，从而使预后发生改变。因此，在预后研究中应明确以上概念。五、影响预后的因素（一）预后因素（Prognosticfactor）凡是影响疾病预后的因素均称为预后因素，若患者具有这些影响因素，其病程发展过程中出现某种结局的概率就可能发生改变。（二）预后因素与危险因素的区别1、含义上不同危险因素指能增加发病危险性的因素，预后因素指对已患某病者的疾病结局产生影响的因素。2、发生率不同危险因素预计的是低概率事件。一个临床医生很难对暴露后的危险性进行确切估计，这有赖于专题研究的结果；预后描述的是相对频繁的事件，有经验的临床医生常可以在一定程度上进行估计。3、两者作用所产生的结果不同危险和预后描述的是不同的现象，对危险而言，事件是疾病的发作。就预后而言，事件是疾病的不同结局，包括死亡、出现并发症、残疾和痛苦等。（三）预后因素与危险因素的关系1、某因素只是某疾病的危险因素，而与该疾病的预后关系不大；2、某因素只是某疾病的预后因素，与该病的发生无关，不是该疾病的危险因素；3、有些因素对发病和预后有相似作用，即某种因素既可是某病的危险因素，又是该病的预后因素。危险因素预后因素健康急性MI发作结局(缓解、死亡、心绞痛)年龄（中老年）年龄（50岁以上者预后差）男性女性较差高血压低血压性休克吸烟吸烟糖尿病充血性心衰高血清胆固醇室性心率不齐心前区梗死（急性心肌梗死的危险因素与预后因素比较）六、描述预后常用的指标指标定义5年生存率从疾病某时点开始，到达5年时存活病例占该病总观察病例数的百分子率。病死率某时期内因某病死亡的病例数占同期该病总病例数的百分率。有效率患某病经过治疗后，证实有效病例占同期该病总病例数的百分率。缓解率患某病经过治疗后，达到临床疾病消失期的例数占同期该病总病例数的百分率。复发率患某病已经缓解或痊愈后，重新复发患者占该病总病例数的百分率。第二节设计方案对预后证据质量的影响一、队列研究队列研究被认为是预后研究最佳的设计方案，其设计模式为：暴露组结果事件阳性研究对象结果事件阴性（符合标准的追踪随访某病患者）非暴露组结果事件阳性结果事件阴性二、病例对照研究特点：设计较弱，缺陷较多，论证力较弱。三、随机对照试验特点：易涉及医德、伦理等，较少使用。第三节影响预后的因素一、早期诊断、早期治疗二、疾病本身的特点三、患者的病情四、患者的身体素质五、医疗条件六、社会与家庭因素第四节预后证据中影响质量的偏倚因素一、影响预后证据质量的偏倚1、失访偏倚指在研究过程中，某些选定的研究对象因种种原因脱离了观察，令研究者无法继续去随访，由此所造成的对研究结果的影响称为失访偏倚。2、零时刻不当的偏倚所有观察对象虽然不能同时得病，但是对每一个对象观察的起始时刻应当是该疾病发展的同一起始阶段，否则预后的结果就会产生偏倚，此即所谓的零时刻不当的偏倚。3、集合偏倚由于各医院的性质和任务不同，各医院收治患者的病情、病程和临床类型可能不同，由此导致的偏倚即为集合偏倚。4、存活队列偏倚从各医院收集病例组成队列进行预后研究，由于收集的队列不是起始队列，而是从该病病程中某一时点进入队列，且都是存活病例，即可导致存活队列偏倚。5、迁移偏倚指一个队列中的病人离开原有队列，移到另一队列或退出试验。6、测量偏倚对研究所需指标或数据进行测定时所产生的的偏倚即为测量偏倚。7、混杂偏倚二、偏倚的控制1、随机化随机化分组是消除混杂偏倚最好的方法，但在预后研究中常不能使用，主要用于研究治疗措施对预后的影响时采用。2、限制所即增加排除或入选标准，将已知存在混杂因素的对象限制在一狭窄特征范围内，以保证其一致性。增加了可比性，但损失了代表性。3、配比由将某些影响预后的重要非研究因素作为配对因素，使两组可比性提高。4、分层主要用于资料分析阶段。是将资料按某些影响因素分成数层（亚组）进行分析，观察研究因素是否在每层内两组间均有差异，以明确该研究因素是否系独立的预后因素。5、标准化指一个队列当比较两个率时，如果两组对象内部构成存在差别，则可用率的标准化加以校正。6、多因素分析方法对临床预后研究中，常有多个预后因素相互作用，可通过多因素分析，从中筛选出与疾病结局有关的主要预后因素。第五节对预后证据的评价原则循证预后证据的分级证据水平研究特点1a同质性前瞻性队列研究的系统评价1b单个的前瞻性队列研究，随访率≥80%1c符合全或无效应的预后病例系列分析2a同质性回顾性队列研究的系统评价2b回顾性队列研究2c结局性研究3a同质性病例－对照研究的系统评价3b单个病例－对照研究4病例系列分析；低质量的预后队列研究5未对研究结果进行质量评价的专家意见；基于生理、实验研究的依据．一、预后证据的真实性病例是否具有代表性？病例是否处于病程的相同阶段（共同起点）是否有足够的随访时间，并且随访了全部的病例数？是否采用了客观的预后指标，对结局的判断是否采用了盲法？预后证据中是否按亚组分层分析，对预后因素有否校正分析？二、预后证据的重要性在整个追踪期内，患者的生存概率有多大？某一时点的生存百分率（１年生存率、５年生存率）中位生存时间（mediansurvival）生存曲线（survivalcurves）预后估计的精确性如何？95％可信区间。三、预后证据的实用性论著所报道的研究对象，是否与自己的临床病例相似？预后证据的临床价值？有肯定改善预后的且有价值的证据，可供临床决策采用。预后循证举例一、病例及临床问题一位６９岁的妇女，高中退休教师，患有长期原发性高血压，一个月前出现了充血性心力衰竭的症状和体征，其他情况均无特殊。十二导联心电图显示，左室肥大，超声心动图结果为左室扩张和肥大，心脏舒张期功能和收缩期功能均受损，最大射血分数（EF）为35%。病人以期待的目光向主管医生询问到“我的心衰很严重吗？我今后要面对的是什么呢？”二、疾病预后的循证步骤１.提出临床预后问题，并转化成可以检索易于回答的预后问题２.针对预后问题检索出相关的预后研究文献３.评价预后文献的研究质量a）研究结果是否具有真实性b）预后研究结果的重要性c）研究结果的实用性４.回答病人的预后问题二、疾病预后的循证步骤（一）提出临床预后问题，并按照PICO原则进行转化将病人的问题转化成可以检索（即包含关键词）和可以回答的问题。临床问题的转化可以采用PICO原则：P:（Patient/Popultation）-患有充血性心力衰竭的69岁妇女I:(Intervention/prognosticfactor/exposure)－预后因素C:(Comparison)－没有O:(Outcome)－生存临床问题：“充血性心力衰竭的患者，平均生存时间是多少？有哪些预后因素会影响？”检索词：congestiveheartdisease,progression,prognosticfactor,survival,longitudinalstudies．二、疾病预后的循证步骤（二）检索预后证据进入MEDLINE系统，键入“heartfailure,congestive”,共出现3865篇文献，由于队列研究对预后证据最有效和有用，再键入“cohortstudy”，此时产生6156篇文献，用“and”逻辑运算符联接以上两个检索式产生8篇文献，在屏幕上逐一浏览，其中“SurvivalAftertheOnsetofCongestiveHeartFailureinFraminghamHeartStudySubjects”一篇可能符合你的病人。（三）评价预后证据１、真实性评价Framingham心衰研究开始于1948年，共纳入5209例Framingham和Mass的居民，对纳入的居民事先进行了病史体格检查、生化和心电图测量。从1971年开始，又对进入最初队列的被研究者的后代，组成了一个子孙队列（5135人）进行追踪观察8至12年．研究排除了17例已确诊患有心衰的病人。此外，在子孙队列中排除了881位父母高危的后代．最初纳入研究的居民无心衰史，一直追踪到80年代共计652例心衰病例产生，从心衰发作起，这些病例正式进入预后研究队列，年龄分布从32岁到95岁，平均年龄为70岁．病人来自于社区，观察人群数量大，故研究中的心衰诊断标准明确，每个病人必须满足心衰的两条主要标准或一条标准加上2条次要标准，且在40年的研究中，这一诊断标准一直沿用不变．同时在考虑诊断时，注意排除了肺动脉高压、慢性肺部疾病、肝硬化、腹水及肾病综合征等。研究样本因此具有良好的代表性，所有心衰病人均是从首发病时即纳入研究，保证了所有研究病例处于病程的早期阶段。该研究对652例病人平均追踪3.9年，共计551例病人死亡，病死率达84.5％，除1例病人外，全部进行了随访．因此，该研究的随访时间足够长，追踪率基本完整，近于100%．研究中采用的终点指标是“死亡”，为临床硬指标，不需要采用盲法．该研究除了观察心衰生存时间外，也对影响心衰预后的因素进行了研究．并对年龄等混杂因素进行了调整．研究发现性别对心衰预后有明显影响，女性比男性生存时间要长．年龄对两性的预后都有影响，随着年龄增加，心衰死亡率随之增高．心衰的病因对预后有重要影响，由瓣膜性心脏疾病及其他已知或未知原因所致的心衰比继发于冠心病的心衰预后更差．亚组分析中发现，女性如果患有糖尿病和超声心动图显示左室肥厚者预后差．其他临床特征，诸如高血压史、男性患有糖尿病、吸烟、ＢＭＩ、心率、总胆固醇水平和胸部Ｘ片显示心脏普遍扩大等，与充血性心衰预后没有显著的统计学差异。上述心衰研究的证据是一项大型社区研究，纳入