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发布日期20041207栏目化药药物评价综合评价标题美国FDA批准上市的抗肿瘤药物与终点指标－2作者审评五部部门正文内容作者：JohnR.Johnson,GrantWilliams,andRichardPazdur翻译：高晨燕材料与方法：我们调查了公开发布的自1990年1月1日到2002年11月1日FDA肿瘤药物审批处批准的新药或补充申请中增加新用途的药物，这其中不包括其他部门批准的药物，比如皮肤癌治疗药物、前列腺癌的激素治疗药物、放射药物，也不包括生物制品。生物制品的审批由生物制品评价与研究中心负责。这项研究的主要数据源是packageinsert.当packageinsert中的多种终点指标被确定并作为获准的基础出现问题时，将考虑其他的来源（医学官员的评价文件以及肿瘤顾问委员会会议记录）。在这些案例中，最终的仲裁者是审批官员。终点指标是药物申请提交到FDA时所使用的且可以在批准文件中找到的指标。以下常规定义常常使用：完全缓解（CR:Completeresponse）是指所有的瘤块以及肿瘤的临床表现完全消失且持续至少1个月；部分缓解（PR:PartialResponse）是指可测量的肿瘤垂直两直径的和较基线缩小50％并持续至少1个月；进展（Progression）是肿瘤垂直两直径的和较最低值增加25％，或出现新的肿瘤或可评价的疾病有明显的进展。无病生存期（Disease-freesurvival）是评估从随机开始到第一次复发或死亡的时间。生存期(survival)是评估从随机开始到死亡的时间。骨骼相关事件（SREs:Skeletalrelatedevents）是病理性骨折、放射治疗、骨外科或脊髓压迫的复合终点指标。时间－事件的统计学意义采用对数等级的双侧检验，显著性水平为0.05。临床受益的其他评价包括描述或如上所述的终点指标。表21990年1月1日到2002年11月1日所有抗肿瘤药物上市申请获准的终点指标RA(RegularApproval)：常规审批AA(AcceleratedApproval):加快审批（有条件批准）药物（年，申请类型）适应症获准类型支持获准的终点指标试验设计Altretamine(1990,新药申请)难治性卵巢癌RA缓解率单药治疗Altretinoingel(1999,新药申请)Kaposi’s肉瘤，皮肤损伤RA缓解率,美容随机对照试验1995,新药申请用于难治性卵巢癌治疗中减少顺铂RA肌酐清除率（用完全缓解和进展时间评Amifostine引起的肾脏毒性价潜在的肿瘤保护作用）随机对照试验1996,补充申请用于肺癌治疗中减少顺铂引起的肾脏毒性AA肌酐清除率，（用缓解率和进展时间评价潜在的肿瘤保护作用）单药治疗1999,补充申请用于减少头颈部肿瘤放疗引起的口干燥症RA唾液的产生和口干燥症评分随机对照试验Anastrozole1995,新药申请乳腺癌的二线治疗RA缓解率、进展时间随机对照双盲试验2000,补充申请乳腺癌的一线治疗RA缓解率、进展时间随机对照双盲试验2002,补充申请乳腺癌，绝经后妇女ER－阳性肿瘤的辅助治疗AA无病生存期随机对照双盲试验Arsenictrioxide(2000,新药申请)急性早幼粒细胞性白血病的二线治疗RA完全缓解和完全缓解持续时间单药治疗Bexarotenecapsules1999,新药申请皮肤T细胞淋巴瘤的皮肤损伤RA缓解率,皮肤严重受损指数的综合评价单药治疗Bexarotenegel(2000,新药申请)皮肤T细胞淋巴瘤的皮肤损伤RA缓解率,皮肤严重受损指数的综合评价单药治疗Bleomycin(1996,补充申请)恶性胸腔积液RA积液复发随机对照试验Busulfaninjection(1999,补充申请)慢性髓性白血病,干细胞移植的调节剂RA无病生存期、移植物移入时间随机对照试验Capecitabine1998,新药申请难治性乳腺癌AA缓解率单药治疗2001,补充申请结肠癌的一线治疗RA生存期随机对照试验2001,补充申请乳腺癌，用于anthracycline治疗失败后与docetaxel联合应用RA生存期随机对照试验Carboplatin1991,补充申请卵巢癌的一线治疗RA病理上完全缓解、无进展生存期、生存期随机对照试验Carmustinewafer(1996,新药申请)复发的多形性胶质瘤RA生存期安慰剂，随机对照试验Cladribine(1993,新药申请)毛细胞白血病RA完全缓解和完全缓解持续时间单药治疗Dexrazoxane(1995,新药申请)减轻阿霉素引起的心脏毒性AA心脏毒性(临床andMUGA扫描),用缓解率来评价潜在的肿瘤保护作用安慰剂，随机对照试验Docetaxel1996,新药申请乳腺癌的二线治疗AA缓解率单药治疗1996,补充申请乳腺癌的二线治疗RA缓解率、进展时间、生存期随机对照试验1999,补充申请)非小细胞肺癌的二线治疗RA进展时间和生存期随机对照试验乳腺癌的辅助治疗RA无病生存期和生存期随机对照试验Epirubicin(1999,新药申请)Exemestane(1999,新药申请)乳腺癌的二线治疗RA缓解率和进展时间随机双盲对照试验Fludarabine(1991,新药申请)顽固性淋巴细胞性白血病RA完全缓解和部分缓解，贫血和血小板减少的改善单药治疗Fulvestrant(2002,新药申请)乳腺癌的二线治疗RA缓解率和进展时间随机双盲对照试验Gemcitabine1996,新药申请胰腺癌RA生存期、临床受益（复合终点指标，包括疼痛、行为能力、体重增加）随机对照试验1998,补充申请非小细胞肺癌RA缓解率、进展时间、生存期随机对照试验Gemtuzumabozogamicin(2000,新药申请)急性髓性白血病老年患者的二线治疗AA完全缓解和完全缓解伴有血小板减少单药治疗Idarubicin(1990,新药申请)急性髓性白血病RA完全缓解和生存期随机对照试验Imatinibmesylate2001,新药申请慢性髓性白血病，发作期、加速期和干扰素治疗失败AA血液学缓解和细胞生成缓解单药治疗2002,补充申请胃肠道stromal肿瘤(GISTs)AA缓解率单药治疗Irinotecan1996,新药申请结肠癌的二线治疗AA缓解率单药治疗1998,补充申请结肠癌的二线治疗RA生存期随机对照试验2000,补充申请结肠癌的一线治疗RA生存期随机对照试验Letrozole1997,新药申请乳腺癌的二线治疗RA缓解率、进展时间双盲随机对照试验2001,补充申请乳腺癌的一线治疗RA缓解率、进展时间双盲随机对照试验Leucovorin(1991,补充申请)与氟尿嘧啶联合用于转移性结肠癌RA生存期随机对照试验淋巴瘤脑膜炎AA细胞学反应随机对照试验Liposomalcytarabine(1999,新药申请)Liposomaldaunorubicin(1996,新药申请)Kaposi’s肉瘤RA缓解率、进展时间、美容随机对照试验Liposomaldoxorubicin1995,新药申请Kaposi’s肉瘤的二线治疗AA缓解率单药治疗1999,补充申请难治性卵巢癌AA缓解率单药治疗Methoxsalen(1999,新药申请)皮肤T细胞淋巴瘤，皮肤损害RA基于全身皮肤评分的缓解率，以及水肿、脱皮和裂纹的改善单药治疗Mitoxantrone(1996,补激素难以控制的晚期前列腺癌患者所伴随的疼痛RA疼痛缓解随机对照试验充申请)Oxaliplatin(2002,新药申请)用于5FU/LV和irinotecan治疗后进展结肠癌AA缓解率和进展时间随机对照试验Paclitaxel1992，新药申请难治性卵巢癌RA大瘤体的持久的部分缓解单药治疗1994,补充申请乳腺癌的二线治疗RA进展时间量－效关系，随机对照试验1997,补充申请Kaposi’s肉瘤RA缓解率和临床受益(通过照片来评价)单药治疗1998,补充申请卵巢癌的一线治疗RA生存期随机对照试验1998,补充申请非小细胞肺癌RA进展时间和生存期随机对照试验1999，补充申请乳腺癌的辅助治疗RA无病生存期和生存期随机对照试验Pamidronate1995,新药申请骨髓瘤的溶骨性骨转移RA骨骼相关事件随机安慰剂对照试验1996,补充申请乳腺癌的溶骨性骨转移RA骨骼相关事件随机安慰剂对照试验Pentostatin1991,新药申请毛细胞白血病的二线治疗RA完全缓解和完全缓解持续时间，血红蛋白、白细胞、血小板的改善单药治疗1993,补充申请毛细胞白血病的一线治疗RA完全缓解和完全缓解持续时间随机对照试验Porfimersodium1995,新药申请食道癌完全阻塞的放射治疗RALuminal反应和姑息治疗反应单药治疗1998,补充申请CIS和非小细胞肺癌的放射治疗RA完全缓解和完全缓解持续时间单药治疗1998,补充申请非小细胞肺癌末端支气管的完全或部分阻塞的放射治疗RALuminal反应和肺部症状严重程度评分随机对照试验Talc(1997,新药申请)预防恶性胸腔积液的复发RA积液复发随机对照试验Tamoxifen1990,补充申请乳腺癌辅助治疗RA无病生存期随机安慰剂对照试验1998,备注