群体遗传学22

第七章群体遗传学（populationgenetics)群体（population）孟德尔式群体（Mendelianpopulation）指生活在某一地区的、能够相互交配并能产生具有生殖能力后代的个体群。群体遗传学（populationgenetics）研究群体的遗传结构及其变化规律的科学，主要是应用数学的思维和方法研究和探讨群体的基因频率、基因型频率及其和某些因素的关系。医学群体遗传学（medicalpopulationgenetics）基因库（genepool）一个群体所具有的全部遗传信息第一节群体中的遗传平衡一、基因频率和基因型频率基因频率（genefrequency）：某一基因的数量/所有等位基因数量（例如）基因型频率（genotypefrequency）：某一基因型个体数/总个体数（例如）D+H+R=1MN血型——共显性遗传，基因定位——4q基因型表型个体数M/MM血型747×0.312＝233M/NMN血型747×0.515＝385N/NN血型747×0.173＝129总计747一对等位基因决定一个表型性状M基因的频率:p＝(233×2+385)/(747×2)＝(233/747)+1/2(385/747)＝MM+1/2MN＝0.57N基因的频率:q＝1-0.57＝0.43公式：p=D+1/2Hq=R+1/2HMN血型——共显性遗传，基因定位——4q基因型表型个体数M/MM血型747×0.312＝233M/NMN血型747×0.515＝385N/NN血型747×0.173＝129总计747一对等位基因决定一个表型性状M基因的频率:p＝(233×2+385)/(747×2)＝(233/747)+1/2(385/747)＝MM+1/2MN＝0.57N基因的频率:q＝1-0.57＝0.43二、遗传平衡定律（lawofgeneticequilibrium，1908）Hardy-Weinberg定律：在一定条件下，群体中的基因频率和基因型频率在世代传递中保持代代不变。条件：1、群体很大；2、随机婚配；3、没有突变发生；4、没有选择；5、无大规模的个体迁移。遗传平衡公式：假设一对等位基因A和a，基因A的频率为p，基因a的频率为q，p＋q＝1，（p＋q）2＝1，p2＋2pq＋q2＝1在一个遗传平衡的群体里：p2——AA；q2——aa；2pq——Aa即AA：Aa：aa＝p2：2pq：q2•假设有一个100万人口的群体，某一对等位基因A和a，AA个体有60万人，Aa个体20万人，aa个体也有20万人。•基因型AA、Aa和aa的频率：•D=60/100=0.6•H=20/100=0.2•R=20/100=0.2•群体基因A和a的基因频率：•p=D+1/2H=0.6+0.2/2=0.7•q=R+1/2H=0.2+0.2/2=0.3亲本精卵随机结合子一代基因型及其频率精子Ap=0.7aq=0.3卵子AAp2=0.49Aapq=0.21Aapq=0.21aaq2=0.09Ap=0.7aq=0.3•子一代基因A的频率p=D+1/2H=0.49＋1/2（0.21＋0.21）=0.7q=R+1/2H=0.09+1/2（0.21＋0.21）=0.3子一代精卵随机结合子二代基因型及其频率精子Ap=0.7aq=0.3卵子AAp2=0.49Aapq=0.21Aapq=0.21aaq2=0.09Ap=0.7aq=0.3三、遗传平衡定律的应用（一）遗传平衡群体的判定例题：在一个群体中，AA的频率为0.36,Aa的频率为0.48,aa的频率为0.16,判定此群体是否是遗传平衡群体。A基因频率：p＝D+1/2H＝0.36+0.48/2＝0.6a基因频率：q＝R+1/2H＝1-0.6＝0.4根据遗传平衡公式推算理论值:AA的频率p2＝0.62＝0.36Aa的频率2pq＝2×0.6×0.4＝0.48aa的频率q2＝0.42＝0.16基因型频率的实际值和平衡状态时的理论值完全一样。结论：该群体是遗传平衡群体。（二）基因频率的计算1、AR病基因频率的计算隐性致病基因纯合体（aa）发病，发病率（aa基因型频率）等于q2。例题：在我国人群中，白化病（AR）的群体发病率1/20000，求致病基因和正常基因的频率以及各种基因型的频率。aaq2=1/20000q=1/20000=0.007Ap=1-q=1-0.007=0.993AAp2=0.9932=0.986Aa2pq=2×0.993×0.007≈0.014=1/70因此p2：2pq：q2＝0.986:1/70:1/20000＝20000:286:1表明AR遗传中,致病基因多以杂合子携带者的方式存在于一个群体中。2、AD病基因频率的计算理论上，AA和Aa——患者，群体发病率＝p2＋2pq实际上，群体中AD病多为杂合子Aa发病。原因：正常基因a突变基因A是小概率事件,同样等位基因位点上同时发生突变形成AA的情况很少。AA个体病情更加严重，不容易存活。在AD遗传中发病率就是指杂合子Aa的频率。设AD病发病率为H，由于致病基因的频率p很小，q接近1，所以：H＝2pq≈2pp＝（1/2）H例题：丹麦某地区软骨发育不全性侏儒发病率为1/10000，求基因频率。致病基因A的频率p＝（1/2）H＝（1/2）✕1/10000＝0.0005正常基因a的频率q＝1-p＝0.999953、X连锁基因的频率男性——半合子，其基因频率，基因型频率或表型频率相同。遗传平衡群体中X连锁基因的基因型及其频率性别基因型表现型基因型频率发病率男性XAY正常p0.93XaY色盲q0.07女性XAXA正常p2(0.93)2＝0.865XAXa正常2pq2×0.93×0.07＝0.13XaXa色盲q2(0.07)2＝0.0049第二节影响群体遗传平衡的因素一、突变及突变间的平衡（一）突变突变率（mutationrate）——n✕10-6/基因/代（二）突变间的平衡正向突变（forwardmutation）puAa回复突变（reversemutation）qv若puqv则A↴a↱若puqv则A↱a↴若pu＝qv，将维持动态遗传平衡。q＝u/（v+u）•同理：p＝v/（v+u）•在突变存在的情况下，基因频率由等位基因突变率u和v的差异所决定，群体平衡是由等位基因的双向突变来维持。中性突变（neutralmutation）——无害、无益，选择无作用例题：人类对苯硫脲（PTC）的尝味能力决定于5q15的等位基因T和t。我国汉族人群中对PTC失去尝味能力的味盲（tt）的频率为9%，如果u＝0.9×10-6/代,v＝2.1×10-6/代,该群体是否处于遗传平衡状态。q＝u/（v+u）＝0.9/(2.1+0.9)＝0.3二、选择及选择与突变间的平衡（一）选择（selection）是指由于基因型的差别而导致生存能力和生育能力的差别。1、适合度（fitness，f）是指一定环境条件下，某种基因型个体能够生存并能将其基因传给后代的能力。相对生育率（relativefertility）例题：有人在丹麦进行调查，108名软骨发育不全性侏儒共生育了27个孩子，这些患者457个正常同胞共生育了582个孩子，求软骨发育不全性侏儒的适合度f。f＝（27/108）/（582/457）＝0.22、选择系数（selectioncoefficient，S）指在选择的作用下降低了的适合度。S＝1-f（二）选择与突变间的平衡选择压力群体突变压力（selectionpressure）遗传结构（mutationpressure）1、选择对常染色体显性基因的作用——AA，Aa选择只对表现出致病基因有害性状的个体起作用。设每一代被淘汰的基因为∆p∆p＝Sp发病率——H，则H＝2pqp＝（1/2）H∆p＝（1/2）SHS＝1时，∆p＝p，f＝0，A基因一代后全部消失。0S1时，v＝∆p＝（1/2）SH例题：在丹麦的某医院中，几年来所生94075名婴儿中有10个是软骨发育不全性侏儒患者，已知本病的适合度f＝0.2,求软骨发育不全性侏儒基因的突变率。S＝1-f＝1-0.2＝0.8H＝10/94075＝0.0001063v＝（1/2）SH＝0.5×0.8×0.0001063＝42.5×10-6/代2、选择对常染色体隐性基因的作用——aaAa——表型正常，不受选择的作用。u＝Sq2例题：苯丙酮尿症在我国人群中的发病率为1/16500，本病的适合度为0.3,求苯丙酮尿症致病基因的突变率。S＝1-f＝1-0.3＝0.7q2＝1/16500＝0.00006u＝Sq2＝0.7×0.00006＝42×10-6/代3、选择对X连锁隐性基因的作用——XaXa，XaY男性——半合子，XaY，被选择，发病率为q1条X染色体，占群体的1/3。女性——XaXa，数量少忽略不计；XAXa不被选择2条X染色体。u＝（1/3）Sq例题：甲型血友病在男性中的发病率为0.00008,适合度为0.29,求甲型血友病的基因突变率。S＝1-f＝1-0.29＝0.71u＝（1/3）Sq＝（1/3）×0.71×0.00008＝19×10-6/代（三）选择压力的变化对遗传平衡的影响1、选择压力的增强一代AD病Aaf＝0，S＝1p0v——p迅速降低AR病aaf＝0，S＝1q2＝0Aa不被选择降低缓慢隐性致病基因频率降低的速度公式：N＝1/qn–1/q例题：白化病基因在群体中的频率为0.01,如果选择压力增强,使所有白化病患者均不生育,要经过多少世代才能使白化病基因频率降低一半?q＝0.01＝1/100qn＝(1/2)(1/100)＝1/200N＝1/qn–1/q＝1/(1/200)–1/(1/100)＝200-100＝100(代)一世代为25年,要经过2500年才能使白化病基因频率降低一半。2、选择压力的放松一代后假设由S＝1，f＝0f＝1，S＝0AD病：致病基因p变为0，维持v＝Sp＝p每代都增加v这么多p1＝p＋v＝2p发病率：2p1q＝4pq（增加一倍）AR病：f＝1，S＝0时，每代增加u，发病率上升缓慢。例题：某种AR病的群体发病率为1/10000，突变率为50×10-6/代，适合度为0。假如经过治疗患者能和正常人一样生育，那么经过多少代的选择放松，致病基因频率才能增加1倍？q2＝1/10000q＝1/100＝0.01,f＝1，S＝00.01+50×10-6×N＝0.01×2N＝(0.02-0.01)/(50×10-6)＝200(代)经过200代,5000年的选择放松，致病基因频率才能增加1倍。三、随机遗传漂变（randomgeneticdrift）在一个小群体中，由于所生育的子女较少，可能会使基因频率产生相当大的随机波动，称为随机遗传漂变，简称遗传漂变。•遗传漂变是影响小群体遗传结构的重要因素。•群体越小,基因频率遗传漂变幅度越大，可能使某一等基因固定而另一等基因消失;群体越大，基因频率遗传漂变幅度也就越小，甚至能接近平衡状态。四、隔离（isolation）由于自然条件或宗教、民族风俗习惯等因素所形成的隔离使该群体与其他人群无基因交流，使纯合子的比例增加，产生类似于近亲婚配的遗传效应。建立者效应（foundereffect）五、迁移（migration）基因流（geneflow）迁移压力（migrationpressure）又称基因流(genef4ow)指具有某一基因频率群体的一部分个体因某种原因迁入与其基因频率不同的另一群体中，并杂交定居，从而改变了迁入群体的基因频率，这种影响称为迁移压力宁夏回族20%汉族9%六、近亲婚配近亲：3——4代内有共同祖先。（一）近婚系数（inbreedingcoefficient，F）1、近婚系数的概念是指近婚婚配后，其子女从婚配双方得到祖先同一等位基因的概率。2、近婚系数的计算（1）常染色体基因的近婚系数A1A2A3A4P1B1P2B2A1A!A2A2A3A3A4A4S同胞兄妹婚配基因传递近婚系数F=4×（1/2）4=1/4同胞兄妹的近婚系数A1A2A3A4P1B1P2A1A!A2A2A3A3A4A4S舅