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对幼儿纯合子家族性高胆固醇血症患者的长期阿托伐他汀-依折麦布-普罗布考三联疗法摘要：在该病例观察报告中，我们简述了4位低于8岁的中国纯合子家族性高胆固醇血症患儿，连续采用阿托伐他汀-普罗布考-并依折麦布三联组合疗法治疗时间大于6年，且其低密度脂蛋白胆固醇水平降低40％的经验。在6-13年的随访时间，所有患儿以该三重疗法治疗后，低密度脂蛋白胆固醇均可显著降低，且其黄色瘤亦会产生令人印象深刻的萎缩。随访期间，患儿无治疗相关的不良反应及心血管病症发生。关键词：纯合子家族性高胆固醇血症；低密度脂蛋白胆固醇；动脉粥样硬化心血管疾病；黄色瘤纯合型家族性高胆固醇血症是一种危及生命的常见染色体显性疾病，特征是血浆LDL胆固醇水平13mmol/L、广泛的黄色瘤、以及过早且渐进性动脉粥样硬化心血管疾病。纯合型家族性高胆固醇血症的发病率约为160,000-300,000分之一。突变的LDLR基因是家族性高胆固醇血症的主要原因；且APOB或PCSK9基因的突变也会产生类似的症状。绝大多数纯合型家族性高胆固醇血症患者为复合杂合子，即同一基因的各等位基因产生了不同的突变，而“简单纯合子”是指那些同一基因的各等位基因产生了相同突变的患者。未经治疗的纯合子家族性高胆固醇血症患者在10岁前就可能罹患动脉硬化性心血管疾病，因此，需尽早全面控制高胆固醇血症；然而，在低于8岁的儿童中使用降脂药物的安全性及疗效的相关经验极其匮乏。在该病例观察报告中，我们简述了4位低于8岁的中国纯合子家族性高胆固醇血症患儿，连续采用阿托伐他汀-普罗布考-并依折麦布三联组合疗法治疗时间大于6年，且其低密度脂蛋白胆固醇水平降低40％的经验。最长随访时间为从2岁至13岁。病例介绍病例12001年10月，发现一名3岁女孩，其跟腱，手腕和臀部有多个黄色瘤（图1，1-A，1-B），且其血浆低密度脂蛋白胆固醇浓度为16.2mmol/L。其父母患有中度高胆固醇血症，DNA测序结果显示，在她的LDLR基因上存在两个不同的基因突变c.796GC及c.1048CT，为杂合子。与纯合子家族性高胆固醇血症患者的复合杂合性LDLR突变的临床诊断状况一致。在与她的父母签署书面同意书后，孩子开始接受治疗。首先，采用增加剂量的阿托伐他汀（5-30mg/天），随后给予阿托伐他汀+普罗布考（500-750毫克/天）治疗4年，在此期间，其低密度脂蛋白胆固醇水平维持在11-12mmol/L间。在她7岁时，在阿托伐他汀+普罗布考用药基础上给予依泽替米贝（5-10mg/天）。此三联疗法在1年内使其低密度脂蛋白胆固醇水平降至6-7mmol/L。在她食用低胆固醇饮食加阿托伐他汀40mg，10mg的依泽替米贝及1000mg/天的普罗布考的连续6年间无任何不良反应发生。最近的检测结果表明，她的血清低密度脂蛋白胆固醇浓度为7.1mmol/L，即与治疗前的水平相比减少了56%。目前，在其身体任何部位未发现黄色瘤（图1,1-C，1-D）。图1各病例治疗前后黄色瘤情况比较。病例22007年，发现一名8岁的男孩，其肘部和膝盖有明显黄色瘤（图1，2-A，2-B），尽管给予6个月饮食控制和阿托伐他汀（10mg/天）治疗，他仍患有严重的持久性高胆固醇血症（12.6mmol/L的低密度脂蛋白胆固醇）。其治疗前低密度脂蛋白胆固醇水平为15mmol/L，基因分析证实，在他遗传自父母的LDLR基因上存在两个杂合突变，即c.1448GA和c.1720CA。与纯合子家族性高胆固醇血症患者的复合杂合性LDLR突变的临床诊断状况一致。在征得其父母同意后，依泽替米贝（5mg/天）加入到其饮食与阿托伐他汀疗法中。结果，其低密度脂蛋白胆固醇水平在2个月内下降到5.97mmol/L，但其黄色瘤在阿托伐他汀+依泽替米贝治疗6个月后无明显消退迹象。随后，普罗布考被引入到治疗方案中，并自2012年7月起至今，一直服用阿托伐他汀40mg，依泽替米贝10mg，普罗布考1000mg/天。在三联疗法开始治疗6年后，其黄色瘤完全消退（图1，2-C，2-D）。2014年4月测得其最新的低密度脂蛋白胆固醇水平为5.6mmol/L，与治疗前的水平相比减少了55%。病例32006年4月，发现一名3岁男童，具有极高的低密度脂蛋白胆固醇水平（19.2mmol/L），并在其手腕、腘窝和肘窝，臀部与跟腱（图1，3-A，3-B）患有多个黄色瘤。检测证实其为一纯合突变的携带者，即在其LDLR基因上存在c.605TC的突变，与纯合型家族性高胆固醇血症的诊断症状一致。单纯的给予阿托伐他汀10-15mg治疗1年未能改善其血脂状况。我们给予该患者500-1000mg的普罗布结合阿托伐他汀20mg/天，该二重疗法在1.25年内有效地使其低密度脂蛋白胆固醇降低至10.0mmol/L。在其4岁时，在二重疗法基础上给予5mg/日的依泽替米贝，以进一步降低其低密度脂蛋白胆固醇水平；然而在2010年12月到2013年4月间其血浆低密度脂蛋白胆固醇水平产生反弹，水平维持在13mmol/L左右。随后直至现在给予加强治疗，其既定治疗方案为：阿托伐他汀40mg+普罗布1000mg+依泽替米贝10mg/天。近年来，其黄色瘤已逐步缓解（图1，3-C，3-D）。2014年4月测得其最新的低密度脂蛋白胆固醇水平为11.23mmol/L，与降脂治疗前的水平相比减少了43%。病例42009年1月，发现一名3岁女孩，在其肘窝、臀部、手掌和手指弯折处患有多个黄色瘤（图1，4-A，4-B）。之前，1年期间给予其阿托伐他汀10mg的单一疗法对其血浆低密度脂蛋白胆固醇水平减低效果不显著，即从19.8降至18.4mmol/L。DNA测序发现在其LDLR基因上存在两个杂合突变，即c.2030GA和c.1257CA。经诊断后，给予其阿托伐他汀（20mg）+普罗布考（500-750mg/日）的双重疗法，在5个月后可显著地使其低密度脂蛋白胆固醇水平下降为14mmol/L。为了更显著地降低其血浆中的低密度脂蛋白胆固醇水平，5mg/天的依泽替米贝被引入为附加治疗，并滴定给予最大剂量的阿托伐他汀和普罗布考。这一治疗措施使其低密度脂蛋白胆固醇水平进一步下降至2010年1月的约10mmol/L。之后至现在，给予病人阿托伐他汀40mg+毫克普罗布考1000mg+依泽替米贝10mg/天及控制胆固醇的饮食。2014年6月测得其最新的低密度脂蛋白胆固醇水平为9.6mmol/L，与降脂治疗前的水平相比减少了51%。三联用药也导致其黄色瘤（图1，4-C4-D）产生实质性退化。随访在最后的随访中，四个孩子已长成为青春期特征正常的开朗积极的儿童或青少年。所有的四个孩子在他们长达6年的治疗中无严重不良反应和心血管病症发生。他们最近的心血管检查，包括血压，心电图均正常。其超声心动图除主动脉瓣增厚外大致正常。实验测得的他们的丙氨酸和天冬氨酸转氨酶、胆红素//肌酐激酶、尿素氮、肌酸酐、尿酸，和空腹血糖水平保持正常范围内。各病例给予降脂治疗后的脂质参数基线变化情况见图2。讨论纯合子家族性高胆固醇血症具有极高的早发性心血管疾病发病率及死亡率；因此，我们要尽可能早地开始密集的胆固醇控制治疗。目前的指南建议为，儿童纯合子家族性高胆固醇血症患者的低密度脂蛋白胆固醇指标3.5mmol/L，最理想的治疗方案为1岁前或初步诊断确诊后给予他汀类药物为基础治疗。低密度脂蛋白净化和肝移植被认为是有效的降脂手段，但未获得广泛认可。低密度脂蛋白净化在大多数医疗中心不可行，因其成本高，且需要每1-2周净化2至3小时的缺点限制了其应用。对于肝移植，它涉及相当大的风险，并需要终身免疫。因此，大多数纯合型家族血胆固醇过多症患者，较昂贵和侵入性疗法宁可选择常规药物治疗。但是，目前缺乏在儿童时期开始进行药物治疗的纯合子家族性高胆固醇血症人群的长期疗效和安全性数据。图2各病例给予降脂治疗后的脂质参数基线变化情况。LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C=高密度脂蛋白胆固醇；TG=甘油三酯。据我们所知，该观察研究报告为首份涵盖年龄最小的纯合子家族性高胆固醇血症患儿接受三种低密度脂蛋白胆固醇降低剂（阿托伐他汀+普罗布考+依泽替米贝）组合疗法治疗的病例，也是迄今为止随访时间最长的病例。在早期诊断过程中，通过DNA分析确认纯合子家族性高胆固醇血症。每个孩子的监护人均同意药物治疗。因中国国内低密度脂蛋白降低药物选择的有限性，在就在诊断时，我们逐步结合了三类作用机制不同的调脂药。在各病例中，单独应用阿托伐他汀或联合应用普罗布考/依泽替米贝，并不能实现非常令人满意的降低密度脂蛋白胆固醇效果。而联合使用阿托伐他汀结合、普罗布考及依泽替米贝不仅能获得显著的降低密度脂蛋白胆固醇疗效，且在全部病例中均会产生黄色瘤的显著减少。在6-13年的随访期间，他们均采用低胆固醇饮食附加阿托伐他汀40mg，依泽替米贝10mg及普罗布考1000mg/天的疗法至今。与治疗前水平相比，三个病例（复合杂合子）的低密度脂蛋白胆固醇降低幅度50%（51.5-56.3%），一个男孩（简单纯合子）患者的低密度脂蛋白胆固醇水平在起草这份手稿前的随访中降低了42.76%。更重要的是，所有孩子均无治疗相关的不良反应和心血管病症的发生。尽管低密度脂蛋白胆固醇水平仍较理想值高，该组合疗法着实推迟了临床动脉粥样硬化心血管疾病的发生，这给特别是欠发达和发展中地区无更有效治疗方案选择的患者带来了希望；然而，目前仍绝对需要更大规模的对照试验来验证该他汀类药物-普罗布考-依泽替米贝三联疗法，在低龄纯合子家族性高胆固醇血症患儿血脂控制治疗中的疗效及安全性。此外，随着治疗纯合子家族性高胆固醇血症的洛美他派和米泊美生的批准，治疗方案的数量有所增加，这些新的药物为难治性高胆固醇血症的治疗提供了前景光明的治疗手段。资金支持本课题受国家重点基础研究发展计划项目（973计划）（No.2012CB517504）及中南大学（No.2014zzts086）中央高校基本科研业务费专项资金支持。