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耐药结核病化学治疗指南（2015版）解读河南省胸科医院2014年WHO全球结核病报告DR-TB的流行是结核病控制的主要障碍背景初治耐药率%复治耐药率%总耐药率%年份200720102007201020072010DR-TB35.1642.755.1738.537.7942.1MDR-TB5.715.425.6415.48.326.8XDR-TB0.471.22.067.70.682.1我国耐药结核病调查结果耐药结核病化学治疗指南（2015）耐药结核病定义耐药结核病总论（化疗的理论依据）耐药结核病化学药物耐药结核病治疗方案耐药结核病化疗方案的调整耐药结核病的转归耐药结核病治疗的管理主要内容122334455678熟悉耐药结核病化学治疗的基本要领耐药结核病定义345122345678了解耐药结核病定义单耐药结核病：结核病患者感染的结核分枝杆菌体外DST证实对1种一线抗结核药物耐药的结核病。（mono-resistanttuberculosis,MR-TB）多耐药结核病：结核病患者感染的结核分枝杆菌体外DST证实对1种以上一线抗结核药物耐药（但不包括同时对异烟肼和利福平耐药）的结核病。（poly-resistanttuberculosis,PDR-TB）耐多药结核病：是指结核病患者感染的结核分枝杆菌体外DST证实至少同时对异烟肼和利福平耐药的结核病。（multidrug-resistanttuberculosis,MDR-TB）广泛耐药结核病：是指结核病患者感染的结核分枝杆菌体外DST证实除至少同时对异烟肼和利福平耐药外，还对任何氟喹诺酮类药物产生耐药、以及3种二线注射类药物中至少1种耐药的结核病。（extensivelydrug-resistanttuberculosis,XDR-TB）利福平耐药结核病（rifampicinresistance-TB,RR-TB）:是指结核病患者感染的结核分枝杆菌体外DST证实对利福平耐药的结核病，包括任何耐利福平的结核病，MR-TB，PDR-TB，MDR-TB和XDR-TB。.耐药结核病定义MR-TB单耐R-TBRR-TBPDR-TBXDR-TBMDR-TB耐SR,RE,SRE-TB不同耐药定义的关系122334455678耐药结核病发生和化学治疗的相关理论依据总论结核分枝杆菌的耐药特点耐药结核病化学治疗实施的基础耐药结核病化学治疗实施的方式耐药结核病化学治疗方案的设计耐药结核病化学治疗药物的选择耐药结核病化学治疗的实施路径氨基糖苷耐氟喹诺酮药抗感染药物暴露（Drugexposure）抗结核结核分枝杆菌的耐药特点（一）【药物暴露与药物耐药】天然耐药INHRFPSMEMB结核分枝杆菌在接触药物以前发生了基因突变,野生型耐药突变株罕见耐药的分类：原发性耐药(primarydrugresistance)从未接受过抗结核药物治疗的结核病人感染的结核分枝杆菌对1种或多种抗结核药物耐药。少见耐药的分类：获得性耐药(acquireddrugresistance)常见在治疗过程中发展为耐药；或有既往结核病治疗史，使用抗结核药物1个月发生的结核分枝杆菌耐药。耐药的分类：初始耐药(acquireddrugresistance)已知结核病人感染的结核分枝杆菌对1种或多种抗结核药物耐药治疗史不详。包括原发性耐药和一部分未被证实的获得性耐药少见ABC1.乙（丙）硫异烟胺和氨硫脲2.阿米卡星（卡那霉素）与链霉素结核分枝杆菌的耐药特点（三）【单向交叉耐药】ACB1.完全性2.不完全性结核分枝杆菌的耐药特点（四）【双向交叉耐药】利福霉素类异烟肼氨基糖苷类和多肽类氟喹诺酮类硫胺类所有利福霉素类药都具有高度的交叉耐药性。如果有inhA基因突变，异烟肼和乙硫异烟胺存在交叉耐药。阿米卡星和卡那霉素有高度交叉耐药性。阿米卡星/卡那霉素和卷曲霉素有交叉耐药性，与rrs基因突变相关链霉素与阿米卡星/卡那霉素和卷曲霉素呈低度交叉耐药性。氟喹诺酮类药之间有不同的交叉耐药性。体外实验数据显示老一代氟喹诺酮（氧氟沙星）耐药使用新一代氟喹诺酮（左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星）仍有效，但体外实验的数据能否应用到临床尚未可知。如左氧氟沙星（第三代氟喹诺酮）耐药时第四代氟喹诺酮（加替沙星、莫西沙星）是否有效尚不能肯定，这时应用第四代氟喹诺酮不一定有效。第四代氟喹诺酮药（加替沙星、莫西沙星）之间是否完全交叉耐药尚不能肯定，但体外研究表明具有完全交叉耐药。丙硫异烟胺和乙硫异烟胺有完全性交叉耐药。结核分枝杆菌的耐药特点（五）【耐药的稳定性】No.1No.2No.3耐药稳定性强：链霉素、氨硫脲、环丝氨酸和乙（丙）硫异烟胺、氟喹诺酮类。（如果使用H或/和PAS，结核分枝杆菌耐链霉素的稳定性可受到一定程度的影响，耐药性减弱）耐药稳定性中等：耐利福平结核分枝杆菌一般在停药后仍有少部分可恢复对利福平的敏感性，复敏率约4.2%，分别发生于停药后的第6、15、31、52个月等几个时段耐药稳定性差：异烟肼和PAS停止使用异烟肼36周，结核分枝杆菌对异烟肼的复敏率大约为88.5%；使用PAS而形成耐药的患者，在停用PAS一段时间后，复敏率约83.3%。结核分枝杆菌的耐药特点（六）•体外的研究结果•缺乏分子生物学检测依据•复敏后再次使用该药物的价值1标准化治疗地区耐药监测资料2经验性治疗地区耐药监测资料既往用药历史3个体化治疗药物敏感试验结果既往用药历史耐药结核病化学治疗实施的方式地区耐药监测资料不推荐！设计原则耐药结核病化学治疗方案的设计耐多药和广泛耐药结核病化学治疗方案的设计应由专家组集体讨论决定，而非专家的个人行为设计原则耐药结核病化学治疗方案的设计【抗结核药物有效性的参考标准】被选药物没有在患者既往失败的方案中被使用过DST结果提示被选药物为敏感药物（异烟肼、利福平、2组和3组药物的DST结果往往可靠，其他药物的DST结果的可靠性较低）被选药物与已知耐药药物间没有较高的交叉耐药性。有DST结果者符合上述所有条件或⑵+⑶为有效，暂无DST结果者符合上述条件中的⑴+⑶为有效。有效的抗结核药是组成方案的核心药物。不符合上述条件，经过专家组讨论后仍可入选的药物为可能有效，但不能作为方案中的核心药物对待。设计原则耐药结核病化学治疗方案的设计至少含有4个有效的抗结核药和吡嗪酰胺组成。无4个有效的抗结核药组成方案时或方案中某种药的有效性不确定或有疑问时，方案中药物使用的数量可超过5个药物，这些情况常见于广泛耐药结核病。设计原则耐药结核病化学治疗方案的设计年龄和体重是药物剂量确定的基本要素为避免新的耐药产生，应尽可能足量使用胃肠道反应或副作用较大的药物可采用开始从低剂量递增的方法在1～2周内达到足量，如丙硫异烟胺、对氨基水杨酸和环丝氨酸等。设计原则耐药结核病化学治疗方案的设计每日用药法和顿服法。乙胺丁醇和氟喹诺酮类药和吡嗪酰胺应每天一次顿服。顿服法也适用于第4组口服二线抗结核药。注射类抗结核药应每天一次给予注射类抗结核药的间歇疗法（每周三次），可以在强化期延长或药物毒性对患者危害风险增大的情况下考虑，该方法宜在痰菌培养转阴后实施。依从性和耐受性？设计原则耐药结核病化学治疗方案的设计方案由二个阶段组成，第1阶段为强化期，第2阶段为继续期。强化期的最佳持续时间取决于痰菌是否阴转，如果阴转，意味着治疗成功的概率增加。建议强化期结束时痰菌仍未否阴转的患者可酌情延长其强化期。缺乏推荐意见（第8个月未阴转往往意味着治疗的失败）耐药结核病化学治疗药物的选择顺序选药法：参照药物的五组分类，由第1组顺序向下选择合适的抗结核药的选药方法，适合于非耐R的MR-TB、PDR-TB五步选药法：以二线注射类和氟喹诺酮类药为首选，在选择好4种有效的二线抗结核药的基础上常规加用吡嗪酰胺的方法，适用于RR-TB、MDR-TB和XDR-TB1１第２组注射类：卡那霉素，阿米卡星，卷曲霉素阿米卡星和卷曲霉素均敏感时，考虑到药品的不良反应和患者的依从性，推荐直接使用卷曲霉素。阿米卡星和卡那霉素同时敏感时，基于二者的药效和不良反应，推荐直接使用阿米卡星。五步选药法1２更高代的氟喹诺酮类药：左氧氟沙星，莫西沙星，加替沙星若左氧氟沙星被证明耐药，则使用更高代的氟喹诺酮类药如果要使用贝达喹啉，则尽可能避免使用莫西沙星ＸＤＲ－ＴＢ首选莫西沙星或加替沙星五步选药法1３二线口服抑菌类抗结核药：选用至少２种第４组药直到方案中有至少４种有效的二线抗结核药乙硫异烟胺／丙硫异烟胺被认为是这组药物中最有效的如果需要选用其中二种药联合使用时推荐选择环丝氨酸＋丙硫异烟胺；需要选用三种药时可环丝氨酸＋丙硫异烟胺＋对氨基水杨酸。药敏试验结果不是选择该组药的可靠标准。五步选药法1４一线口服类抗结核药：吡嗪酰胺，乙胺丁醇吡嗪酰胺常规用于大多数方案中如果乙胺丁醇达到了有效药物的标准就可以选用，但复治失败者，如无可靠的药敏试验证明乙胺丁醇敏感，原则上不推荐使用乙胺丁醇如果异烟肼的耐药情况未知或待定，应将其加入至治疗方案中直到药敏结果返回后再决定异烟肼的去留耐利福平的结核病患者原则上不推荐选择其他利福类药，如利福布汀或利福喷丁五步选药法1五步选药法５选择第５组其他类抗结核药如果未能在２－４组药中选择到有效的４种二线抗结核药，可从第５组药中选择用药如果需用该组药，建议至少选用两种。药敏试验结果不是选择该组药的标准。选择哪两种？缺乏推荐意见评估根据患者的病史和既往治疗史，评估耐药的可能性，同时送检DST经验方案根据既往用药的种类、总量和联合用药的情况，采用未曾应用过的药物和估计有效的药物，设计经验性方案调整获得可靠的DST结果后，对方案进行相应调整，实施标准化或个体化治疗耐药结核病化学治疗的实施路径（一）【无DST结果的复治结核病】耐药结核病化学治疗的实施路径（二）【DST结果提示耐药的结核病】设计方案根据DST结果确定耐药类型，根据患者对药物的耐受情况给予标准化或个体化治疗再次送检再次送检痰液行结核分枝杆菌培养和DST，验证以往的细菌学检测结果和及时发现新的药物耐药调整再次获得DST结果后，符合者继续采用原方案治疗；不符合时，重复DST或送交专家组讨论DST治疗有效疗效不佳初始耐药•停药观察•每3月查痰复发按照复治耐药路径治疗痊愈•疗程完成停药恶化DST•继续原方案•每3个月复查痰再次证实耐药结核病化学治疗的实施路径（三）【初治耐药者的处理步骤】抗结核药物345122345678了解抗结核药物的五组分类、使用方法和不良反应抗结核药的5组分类药名每日剂量（mg）每日最大剂量﹤50kg≥50kgPZA150017502000EMB75010001500Am400400-600800Pto6008001000Cs5007501000Lzd300-600600Cfz最初2月200-300mg/d，以后100mg/d。Ipm/Cln2000/2000Mpm3000-4000Clr500-750750-10001000耐药结核病化学治疗方案345122345678介绍各种耐药结核病类型的化学治疗方案RR-TB用药强度、疗程均大于不含RFP耐药者相同耐药组合、病变严重程度不同的方案不同两个较新的理念耐药结核病化学治疗转归345122345678掌握耐药结核病化学治疗转归的评估标准治愈：患者规则用药，强化期结束后连续3次以上，每次间隔至少30天痰结核菌培养阴性，而且没有治疗失败的证据。完成治疗：患者规则用药，强化期结束后，缺乏细菌学检查结果（连续3次以上，每次间隔至少30天痰结核菌培养阴性），而且没有治疗失败的证据。失败：强化期治疗结束后，痰菌未阴转，痰菌阴转后在巩固期治疗过程中复阳或者存在获得性对氟喹诺酮类或二线注射性抗结核药或因出现药物不良反应而提前终止治疗。死亡：在治疗过程中病人由于任何原因发生的死亡。失访：由于任何原因治疗中断连续２个月或以上。无法评估：没有疗效登记的患者（包括病人转诊到另一个登记报告的机构，其疗效未知）。治疗成功：治愈+完成疗程。RR-TB、MDR-TB和XDR-TB疗效判定谢谢！