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第十九章镇痛药*主要作用于CNS，选择性地抑制痛觉的药物*在镇痛时，意识清醒，其他感觉不受影响，有别于麻醉药*典型的镇痛药为阿片生物碱类及其合成代用品，其特点是镇痛作用强大，Ｔhomas.s1680年：“在全能上帝赐于人类的解除痛苦的药物中，从来没有象阿片那样全能有效”；但反复应用这类药物，易成瘾，故又称成瘾性镇痛药或麻醉性镇痛药外伤急腹症伤害性刺激痛觉中枢癌肿疼痛反应运动障碍痛苦不安肌肉强直生理情绪失眠休克紧张烦躁疼痛是许多疾病的一种常见症状。剧烈的疼痛不仅使病人感觉痛苦，而且常常引起失眠或其他生理功能的紊乱，甚至导致休克应用镇痛药既能解除痛苦，又能防止休克的发生。在战伤救护中尤其有重要意义作用特点1.提高痛阈，使疼痛感觉减轻或消失2.减轻由疼痛所致的情绪反应，使疼痛易于耐受3.不使病人失去意识4.不影响其他感觉(触、听、视)5.可产生不同程度的欣快感，反复使用可成瘾但疼痛的性质和部位，在诊断疾病中具有重要的参考价值。在疾病确诊前，不应轻率地使用镇痛药，以免掩盖疾病的真相，延误诊治§１阿片受体激动药阿片(opium)是植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物(未成熟的蒴果,用刀切一口有白色浆汁流出，干燥后即为鸦片)。内含20多种生物碱，可分为菲类（吗啡10%、可待因）和异喹啉类（罂粟碱）原产于中东，唐代传入我国。《本草纲目》有用阿片或罂粟壳止泻痢、固脱肛等功效记载一、吗啡（起源于希腊语“梦神”的意思）［体内过程］1.口服易吸收，但首关消除明显，生物利用度低----故临床常作注射给药2.全身分布，可通过血脑、胎盘屏障3.肝脏代谢，肾脏排泄，少量经乳腺排泄［药理作用］1.中枢神经系统（1）镇痛----强大*对各种疼痛均有效，作用：钝痛锐痛*对内脏绞痛须配合解痉药（可提高平滑肌张力）*产生欣快感，易导致成瘾，使其应用受到限制（2）镇静------明显能消除由疼痛引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应,因而显著提高对疼痛的耐受力（3）抑制呼吸*能降低呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性，----呼吸频率潮气量----肺通气量(随剂量加大，抑制作用加深)*中毒量时，呼吸频率可降至3-4次/分，呼吸抑制是吗啡中毒死亡的原因（4）镇咳----强大----抑制延脑咳嗽中枢但因易成瘾和呼吸抑制，故一般不用，可用可待因（成瘾较小）仅在肺部出血，外伤急需立即停止咳嗽时方可考虑（5）其他①兴奋动眼神经缩瞳核---产生缩瞳，中毒时可呈针尖样瞳孔②兴奋延髓催吐化学感受区---引起恶心、呕吐2.平滑肌(1)兴奋胃肠道平滑肌*兴奋胃肠平滑肌，提高其张力，产生便秘*提高胃窦部及十二指肠上部张力，抑制其蠕动，----胃排空延缓*提高回盲部、肛门括约肌张力，减少推进性蠕动----推进时间延长*抑制胃液、胆汁、胰液分泌，食物消化延缓(2)兴奋胆道平滑肌胆道奥狄括约肌挛缩，胆汁排出受阻---胆囊内压（3）其他平滑肌*子宫平滑肌：降低张力----延长产程*输尿管平滑肌*膀胱括约肌*支气管平滑肌：大剂量引起收缩----诱发或加重哮喘（与其促进柱状细胞组胺释放有关）张力尿潴留3.心血管系统抑制延髓血管运动中枢---阻力血管和容量血管扩张促组胺释放体位性低血压抑制呼吸，机体内CO2潴留----脑血管扩张颅内压吗啡4.其它（1）抑制免疫*抑制淋巴细胞增殖*减少细胞因子的分泌*减弱自然杀伤细胞（NKC）的细胞毒作用*抑制人类免疫缺陷病毒（HIV）蛋白诱导的免疫反应（吗啡吸食者易感染HIV病毒的主要原因）（2）促进垂体后叶释放抗利尿激素----尿量下降[作用机制]兴奋阿片受体（亚型：μ、δ、κ）早在公元前三世纪对阿片的作用已有记载。唐代传入我国，《本草纲目》中有止泻剂的功效与记载1840年德国人从阿片中提取了吗啡，但长期以来人们对吗啡的作用机制一直不清楚，人们发现在中枢给予微量的吗啡即可产生药理作用，根据受体学说，假想认为体内存在吗啡受体1962年我国药理学家首先通过实验确定了中枢某些部位存在吗啡受体，1973年以后外国学者也相继证明了阿片受体的存在。同年用放射性标记的方法证实大鼠脑组织有可饱和的、立体特异性的阿片类药物结合部位，并有特异性的拮抗剂----纳络酮。随后从体内分离出能与阿片类药物结合有亲和力和效应力的内阿片肽1993年阿片受体分子克隆成功。至此阿片类药物是通过作用于阿片受体而产生的药效的假设获得了支持。因为体内存在阿片受体、相应激动剂内阿片肽（脑啡肽），于是认为体内存在脑啡肽神经元阿片受体分布广泛，在神经系统的分布不均匀。在脑内、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质密度高，边缘系统及蓝斑核的密度最高作用阿片受体的分布镇痛脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质情绪及精神活动边缘系统、蓝斑核缩瞳中脑盖前核镇咳、呼吸抑制、降压延脑孤束核镇静杏仁核、下丘脑边缘系统、纹状体胃肠活动（恶心呕吐）脑干极后区、迷走神经背核抗痛系统正常人体内均存在能与阿片受体结合而产生生理效应的物质：内源性吗啡样多肽----阿片肽（如脑啡呔、内啡肽）这些阿片肽为脑内中间神经元所释放，其神经元末梢的分布与阿片受体的分布基本一致，因此认为：阿片肽神经元阿片肽组成抗痛系统阿片受体谷氨酸P物质（神经肽）谷氨酸、P物质[（SP）由11种氨基酸组成的多肽]，是第一级伤害性传入纤维末梢释放的、传递疼痛信息的兴奋神经递质阿片肽----镇痛性递质----抑制性递质正常情况下:阿片肽神经元阿片肽阿片受体（20-30%）维持正常痛阈，行使生理性抗痛功能释放结合----疼痛性递质----兴奋性递质解释：伤害性刺激传入感觉纤维末梢释放P物质和谷氨酸，作用于相应的接受神经元的P物质受体和谷氨酸受体，到达大脑皮层----产生痛反应而传入感觉纤维末梢存在着阿片受体，内源性递质阿片肽等与其结合，结果阻止或减少P物质和谷氨酸的释放外源性药物吗啡起到模拟内源性阿片样物质（脑啡肽、内啡肽）的作用，可直接兴奋传入神经末梢上的阿片受体，抑制P物质的释放--因而抑制了疼痛信息的传递，提高痛阈----产生强大的镇痛效应吗啡镇痛机制：兴奋阿片受体（阿片受体亚型μ、δ、κ）传入N[临床应用]1.镇痛①严重创伤、烧伤、手术等所致的急性锐痛②晚期癌症疼痛③心肌梗死引起的剧痛（吗啡有镇痛、镇静、扩血管作用，因此不仅止痛，尚可消除紧张，减轻心脏负担）④胆绞痛、肾绞痛----须配合阿托品久用易成瘾，除癌症剧痛外，一般仅用于其他镇痛药无效时的短期应用2.心源性哮喘----左心衰竭突发急性肺水肿而引起的呼吸困难----应用方法：除应用强心苷、氨茶碱及吸氧外，静注吗啡可产生良好的效果吗啡通过三条途径治疗心源性哮喘（1）降低呼吸中枢对CO2的敏感性（2）消除紧张情绪----减少机体耗氧量，心脏作功减少（3）扩张外周血管，减少回心血量----减轻心脏负担，并使急促浅表的呼吸得到缓解3.止泻----急、慢性消耗性腹泻以减轻症状吗啡虽有止咳、止泻作用，但前者用可待因，后者可用其粗制剂阿片酊（或复方樟脑酊）治疗已够满意，不必使用吗啡[不良反应]1.一般反应治疗量：眩晕、恶心、呕吐、便秘、排尿困难、胆绞痛、呼吸抑制、嗜睡等副作用2.成瘾及戒断症状*治疗量：3次/日、连用1-2周即可成瘾*成瘾者对药物产生耐受性和依赖性，一旦停药则可出现：戒断症状：兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、散瞳、震颤、呕吐、腹泻，甚至虚脱、意识丧失等----若此时给予治疗量吗啡则症状立即消失成瘾者为追求吗啡的欣快症及避免停药所致戒断症状的痛苦，常不择手段获取吗啡，危害极大，国家颁布《麻醉药品管理条例》，进行严格管理欣快感：舒服、高兴等耐受----------成习----------成瘾精神需要代谢需要吗啡一次用药后，可维持4-5小时[急性中毒]剂量过大，可致急性中毒：昏迷、呼吸抑制（3-4次/分）、瞳孔缩小成针尖样、血压下降甚至休克、死于呼吸麻痹抢救措施1.人工呼吸/给氧*不给纯氧：因吗啡中毒时靠低氧血症以维持呼吸，如吸入纯氧，反而取消了这一自身调节机制，使呼吸进一步抑制2.注射吗啡拮抗剂(纳洛酮)3.呼吸中枢兴奋药：尼可刹米（可拉明）禁忌症1.分娩止痛、哺乳期止痛2.支气管哮喘、肺心病患者3.颅脑损伤、颅压增高病人及肝功能严重减退者二、可待因特点1.镇痛、镇咳均不及吗啡2.镇静作用不明显3.欣快感及成瘾性弱于吗啡4.对呼吸中枢抑制轻微、无明显便秘、尿潴留及体位性低血压等副作用5.主要作为中枢性镇咳药----无痰干咳吗啡的严重缺点是易成瘾，妨碍了它的广泛使用，人工合成的镇痛药有哌替啶、芬太尼等，它们的化学结构与吗啡不同，但立体结构的核心部分是相似的立体结构阿片受体叔胺氮原子（N）阴离子区CH2-CH2烃链（突出）凹陷区与季碳相连的苯环平板区哌啶环中的叔氮、与叔氮相隔两个碳原子的季碳、与季碳相连的苯环，与吗啡的基本结构相似，故可结合阿片受体，产生吗啡样作用§2人工合成阿片受体激动药一、哌替啶（度冷丁）[药理作用]主要激动阿片受体（μ型）1.中枢神经系统①镇痛作用较吗啡弱而短（1/10），成瘾性轻，不良反应少----临床上几乎取代了吗啡镇痛②镇静----可用于麻醉前给药、人工冬眠（易诱导入睡，但易醒，故不能作催眠药）③抑制呼吸与吗啡在等效镇痛剂量时，抑制呼吸的程度相等，对延脑催吐化学感受器有兴奋作用，能增加前庭器官的敏感性（易致眩晕、恶心、呕吐）-----心源性哮喘（但临床仍用吗啡）2.平滑肌①兴奋胃肠道平滑肌、括约肌作用弱而短（不引起便秘）---无止泻作用②兴奋胆道括约肌，提高胆内压，但较吗啡弱③大剂量引起支气管平滑肌收缩④对妊娠末期子宫平滑肌正常收缩无明显影响----不延缓产程3.心血管系统①抑制血管运动中枢,促进组胺释放使外周血管扩张----可致体位性低血压②抑制呼吸，使CO2上升，扩张脑血管，使脑脊液压力上升[临床应用]1.镇痛取代吗啡用于各种剧痛，内脏绞痛要加阿托品，对2-4小时不能娩出的分娩止痛也可用2.心源性哮喘3.麻醉前给药及人工冬眠镇静作用可减少麻醉药用量，与氯丙嗪、异丙嗪合用组成冬眠合剂用于人工冬眠[不良反应]基本同吗啡二、美沙酮----激动阿片受体（μ型）特点：*镇痛作用强度----与吗啡相当*镇静作用----较弱*成瘾性发生较慢、戒断症状略轻，并使吗啡的成瘾性减弱，也能减少吗啡或海洛因因成瘾者自我注射带来的血液传播性疾病的危险*临床应用：1.创伤、手术及晚期癌症等所致剧痛2.吗啡、海洛因等成瘾的脱毒治疗三、芬太尼----激动阿片受体（μ型）特点1.镇痛比吗啡强100倍（故用量小），显效快，维持时间短----用于各种原因的剧痛及麻醉前给药2.加大剂量不增强镇痛效果，成瘾性小3.大剂量产生明显肌肉僵直，可用纳络酮拮抗4.静注过速易抑制呼吸，禁用于支气管哮喘、颅脑肿瘤、外伤等及二岁以下小儿四、二氢埃托啡为我国研制的强镇痛药，激动阿片受体（μ型）特点1.镇痛作用强而短（为吗啡的500-1000倍）2.成瘾性较吗啡弱3.应用*哌替啶、吗啡等无效的慢性顽固性疼痛和晚期癌症疼痛§3人工合成阿片受体部分激动药喷他佐辛（镇痛新）机制：激动κ受体、拮抗μ受体特点1.镇痛作用：1/3吗啡2.呼吸抑制作用：1/2吗啡3.对平滑肌（尤其是胆道括约肌）)影响较弱4.成瘾性很小（非麻醉性镇痛药），但仍有依赖性的倾向5.不良反应少6.应用：各种慢性钝痛§4其他镇痛药一、曲马朵特点1.为中枢性镇痛药，镇痛效力与喷他佐辛相当----适用中、重度急慢性疼痛2.不良反应与其他镇痛药相似治疗量：不抑制呼吸不影响心血管功能不产生便秘3.长期应用也可成瘾二、布桂嗪（强痛定）特点1.镇痛作用是吗啡1/3----多用于：偏头痛、三叉神经痛、外伤性疼痛、关节疼痛、痛经、癌疼痛2.偶见成瘾，应慎用三、延胡索乙素及罗通定消旋四氢巴马汀-----延胡索乙素左旋四氢巴马汀----罗通定特点1.镇痛作用强于解热镇痛药，弱于度冷丁2.对慢性持续性内脏钝痛疗效比锐痛好(如痛经、分娩痛)3.镇静、催眠，醒后无不良反应----可用于失眠§5阿片受体拮抗剂纳络酮特点1.为吗啡拮抗药，口服生物利用度低2.注射给药能迅速翻转吗啡类的作用，消除呼吸抑制，增加呼吸频率，