药包材生产质量管理规范

华兰股份企业培训教材第1页共16页药包材生产质量管理规范（厂房与设施）2010年10月华兰股份企业培训教材——厂房与设施第2页共16页药包材生产质量管理规范（厂房与设施）第一节药包材生产质量管理规范的法律依据和基本准则一、《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国药品管理法》由中华人民共和国第六届全国人民代表大会常务委员会第七次会议于1984年9月20日通过，1985年7月1日实施。2001年2月28日，中华人民共和国第九届全国人民代表大会常务委员会第二十次会议进行了修订，从2001年12月1日起施行。其中第六章：药品包装的管理，第52条，直接接触药品的包装材料和容器，必须符合药用要求，符合保障人体健康、安全的标准，并由药品监督管理部门在审批药品时一并审批。药品生产企业不得使用未经批准的直接接触药品的包装材料和容器。对不合格的直接接触药品的包装材料和容器，由药品监督管理部门责令停止使用。二、《药品生产质量管理规范》（药品GMP）1988年,中华人民共和国卫生部依据中华人民共和国药品管理法颁布了我国第一部GMP，并于1992发布了修订版。1999年，国家食品药品监督局又颁布了现行的1998版GMP。今年，国家食品药品监督局将颁布新版GMP。这一版本在技术要求水准上基本相当于WHO和欧盟GMP标准，但在具体条款上也结合我国国情作了相应的调整。药品GMP是具有法律效应，国家强制药品生产企业执行的规范性文件。同时也是药品生产企业对原辅料和直接接触药品的包装材料供应商进行质量审计的依据。三、药包材生产现场考核通则：（药包材GMP）2004年7月20日，国家食品药品监督管理局颁布了《直接接触药品的包装材料和容器的管理办法》（13号令）。其中药包材生产现场考核通则即为药包材GMP。药包材生产现场考核通则是根据《药品管理法》、《药品管理法实施条例》和《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》的有关规定制定的。是药包材生产和质量管理的基本准则，适用于药包材生产的全过程。通则由：机构和人员、厂房与设施、设备、物料、卫生、文件、生产管理、质量管理、自检、附则等要素组成。四、FDA与DMF文件：（一）FDA：美国食品药品监督管理局的英文缩写。华兰股份企业培训教材——厂房与设施第3页共16页当今国际制药行业，GMP是公认的药品生产和质量管理的基本准则及国际贸易的通行证。1962年，美国率先颁布了第一个GMP，1969年，世界卫生组织WHO也制定了GMP，并于1975年11月正式颁布，作为国际性药品质量监督检查的依据，至今已有100多个国家和地区认可、采用，并制定了本国、本地区的GMP。（二）DMF文件：药物主控文档的英文缩写。1、定义：药物活性成分（主原料），辅料，直接接触药品的包装材料和容器，化学中间体的生产企业，按照规定的资料要求和程序，将其生产工艺、质量标准、工艺参数、质量指标等全部技术资料自愿报送到国家食品药品监督管理局，供药品监督管理部门和药品生产企业在药品使用过程和生产监督过程使用的技术原件管理系统。2、上述申报资料在美国叫DMF文件，在中国叫注册资料（药包材13号令有注册、再注册资料要求的具体规定）。如果中国的药包材要出口到美国或到美国生产，则必须按FDA要求的程序和资料报送到FDA，FDA审查同意后备案并给一个归档号。这是同意进口或生产的第一步，第二步是到生产现场进行核实。其目的是亲临生产企业实地检查企业的DMF文件中资料和数据的准确性，同时检查企业在生产全过程中是否遵守CGMP。3、药包材DMF属于美国FDA的Ⅲ类DMF注册。目前国内已有20家药包材生产企业成功在FDA备案注册，其中有玻璃注射剂瓶、药用胶塞、塑料容器、滴眼剂瓶等。20家企业中，有4个外资，16个中国企业。4、药包材DMF注册的优势：（1）简化了药品制剂申请的内容，直接以DMF归档号来代替制剂申请中药包材的具体资料。所以，持有药包材给予的DMF归档号可获药品生产企业优先考虑的竞争优势。（2）获FDA、DMF归档号的企业和产品会在FDA网站公示，提高了公司的声誉。5、在我国，药包材管理目前还是执行13号令。以DMF文件形式替代注册管理的制度还处在探索阶段。五、认识GMP在过去的很长一段时间内，我们理解的产品质量就是狭义的最终产品检验是否合格。仅靠抽样样品的检验结果来判断产品质量。由于检验抽样带有局限性，不能够完全代表每个产品，而我们又不能够逐个产品的检查，产品质量存在着很大的质量风险。抽检是否具有代表性，检验是否准确等，都影响结果的判定。安徽华源“欣弗”不良事件，上海华联甲氨蝶呤、阿糖胞苷药害事件就是典型的事例。华兰股份企业培训教材——厂房与设施第4页共16页产品质量靠设计赋予，生产过程保障、检验结果来体现。现在产品出厂不仅要检验结果符合规定，而且生产过程要符合规范要求。只有这样才能保证产品的均一稳定，安全有效。质量不是检验出来的，而是设计和生产出来的。药包材GMP是丁基胶塞生产的准则和质量保障。GMP对生产过程的各要素进行了明确的规定，其基本出发点是在于避免抽检的局限性和降低产品质量的风险。GMP概要的说就是依据组织建立一套完善、可靠、有效的质量保证系统。将企业所有制造过程的行为通过起草、审核批准执行的文件，将各项制度和程序予以法制化，并通过企业的自检，上级监管机构的审核不断的进行纠编、持续改进，使产品制造全过程中可能出现的污染、混淆、差错等质量风险降低到最低限度。这就是我们为什么要实施GMP的意义所在。第二节药包材生产质量管理规范厂房与设施中需搞清的问题一、药包材生产洁净室（区）要求（一）直接接触药品的包装材料和容器（以下简称“药包材”）生产应采用使污染降至最低限度的生产技术。在考虑生产环境的洁净度级别时，应与生产技术结合起来。当生产技术不能保证药包材不受污染或不能有效排除污染时，生产环境的洁净度应在条件许可的前提下，尽量提高。（二）药包材生产企业可以根据产品的分类和用途确定相应洁净度级别，洁净级别的设置应遵循与所包装的药品生产洁净度级别相同的原则，并据此结合药包材的生产工艺进行净化厂房的设计和施工，以保证产品在符合规定的环境里生产。（三）洁净室（区）内有多个工序时，应根据各工序的不同要求，采用不同的洁净度级别。在满足生产工艺要求的条件下，洁净室（区）的气流组织可采用局部工作区空气净化和全室空气净化相结合的形式，如10000级下的局部100级洁净区。（四）对于洁净室（区）内使用的压缩空气或各类气体，也应列入受控范围。（五）洁净工作服的洗涤干燥、工具清洗存放应符合《药品生产质量管理规范》（1998年修订）中的相应规定。无菌工作服的整理、灭菌后的贮存应在10000级洁净室（区）内。（六）不同洁净度级别应分别设置更衣、换鞋缓冲区域。人员和工艺原料要进入无菌核心区，应优先选择通过向个洁净度等级逐步增加的过程，以适应于他们所要进入的区域的不同要求。（七）药包材企业生产区域可分为生产控制区和洁净室（区），其中生产控制区应为密华兰股份企业培训教材——厂房与设施第5页共16页闭空间，具备粗效过滤的集中送风系统，内表面应平整光滑，无颗粒物脱落，墙面和地面能耐受清洗和消毒，以减少灰尘的积聚。（八）直接接触药品包装材料和容器的生产洁净区域图例如下，生产工序和名称以较常见的方式命名。企业可根据实际状况、布局来定。附：药用卤化丁基橡胶瓶塞生产区域划分图例图例：300000级洁净区100000级洁净区10000级洁净区100级洁净区生产控制区非控制区清洗硅化烘干冲边硫化停放内包装物料缓冲脱外包二包装外包装成型混炼配料华兰股份企业培训教材——厂房与设施第6页共16页二、工艺布局（一）人员净化用室的管理：图1非洁无净菌室注：人员净化用室内的换鞋室、更衣室、气闸室，应送入与洁净室空气过滤系统相同的洁净空气，换气次数由外向里逐步增加，但可低于洁净室的换气次数。1、进入不同空气洁净度等级洁净室的人员净化设施应分别设置，冲边10万级，清洗1万级；2、进入10万级、30万级洁净区的人员，已在工厂总更衣的实线框内程序可以同一房间内进行，无总更衣的实线框内程序按虚线分别在两个房间内进行。3、进入1万级及100级洁净区的人员，无论总更衣否，实线框内程序均应按虚线分别在两个房间内进行。4、手消毒室也可设在气闸室内。5、更衣室按气闸室要求设计时，气闸室可取消。6、不设换鞋室时，更衣室内应设换鞋区。7、人员净化用室中，外衣存衣柜和洁净工作服柜应按定员每人一柜。脱外衣和穿洁净工作服在同一房间内的外衣和洁净工作服可以在同一柜内隔开存放，存衣柜应按定员每人一柜。（现药厂已清洁过的洁净服用同质量的袋存放，用后连同洁净服一同清洗。）8、工艺布局中，存在着不同空气洁净度等级洁净室时，人员应分别通过各自的人员净化用室进入不同等级洁净室，如因工艺、生产需要从低等级洁净室进入高等级洁净室时则必须重新更衣（如从一万级进100级）。（二）物料净化用室的管理：图2气闸式传递窗无菌洁净室非洁净区缓冲室清洁室非无菌洁净区换鞋脱洗外衣手穿工手洁作消净服毒气闸室传递窗（柜）华兰股份企业培训教材——厂房与设施第7页共16页1、洁净厂房应设置供进入洁净室物料清洁用的清洁室；2、物料清洁室与洁净室之间应设置传递窗（柜），用于传递清洁后的物料；3、传递窗（柜），两边的传递门，应有防止同时被打开的措施；4、用于生产过程中产生的废弃物的出口不宜与物料进口合用一个传递窗，宜单独设置；5、物料传递室不允许作为人员的通道。（三）辅助用室的管理：1、容器具清洗室：需要在洁净室内清洗的容器具，其清洗室的空气洁净度等级与该区域相同。100级、1万级洁净室的容器具宜在本区域外清洗，其清洗室的空气洁净度不应低于10万级，洗涤后应干燥。2、清洁工具洗涤、存放室：宜设在洁净区域外。如需设在洁净室内，其空气洁净度等级应与本区域相同，并且有防止污染的措施。清洁工具不允许跨区域使用。使用后应清洗消毒，存放于洁具间的存放架上，不允许摆放在生产现场。3、洁净工作服的洗涤、干燥室：10万级以上区域的洁净服，其洗涤、干燥、整理及必要时灭菌的房间应设在洁净室，其空气洁净度等级不应低于30万级。4、维修车间应尽可能远离生产区。存放在洁净区内的维修用备件和工具，应放置在专门的房间或工具柜中。注意：工艺布局要防止人流、物流之间的混杂和交叉污染，并符合下列基本要求：（1）人员和物料进出产区域的出入口要分别设置，极易造成污染的物料（如部分原辅料、生产中废弃物等）宜设置专用出入口，洁净厨房内的物料传递路线尽量要短；（2）人员和物料进入不同级别洁净区应有各自的净化用室和设施；（3）洁净区内应只设置必要的工艺设备和设施。用于生产、贮存的区域不得用作非本区域内生产人员的通道。（4）不同空气洁净度等级的洁净室宜按空气洁净度等级的高低由里及外布置；空气洁净度等级高的洁净室宜布置在人员最少到达的地方，并宜靠近空调机房。（5）不同空气洁净度等级房间之间的相互联系应有防止污染的措施，如气闸室或传递窗（柜）等；（6）洁净厂房内应设置与生产规模相适应的原辅料、半成品、成品存放区，且尽可能靠近相联系的生产区域，以减少过程中的混杂与污染。存放区域宜设置待验区合格品区。不合格品必须设置专区存放。华兰股份企业培训教材——厂房与设施第8页共16页（四）仓储区1、仓储区应有足够的空间，以存放待验、合格、不合格、退货或召回的物料和产品。2、仓储区的设计和建造应确保良好的仓储条件，应特别注意清洁、干燥，并有通风和照明设施。仓储区就能满足物料或产品的贮存条件（如温度、湿度、光照），并进行检查和监控。3、接受、发放和发运区域应能保护物料、产品免受外界天气（如雨、雪）的影响。接受区的布局和装备应能确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁。4、不合格、退货或召回的物料或产品应分别隔离存放，并且标识产品的品名、批号、数量、不合格或退货的原因等等。（五）质量控制区：1、质量控制实验室应与生产区分开，生物检定、微生物室应彼此分开。2、实验室的设计应确保适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应有足够的区域用于样品处置，留样和稳定