药品不良反应监测基本知识

药品不良反应监测基本知识广西药品不良反应监测中心一、概念药品不良反应(AdverseDrugReaction,简称ADR):是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关或意外的有害反应。合格药品:1.合法生产2.符合标准3.合法经营4.合适贮存正常的用法用量:说明书、药典、教科书。◇定义中限定为质量合格药品，排除了错误用药、超剂量用药引起的反应，这就排除了因以上情况所引起的责任性或刑事性事件，消除报告人的疑虑，便于ADR监测工作开展。◇“输液反应”不用上报到自治ADR中心。(药物、溶媒；注射器具；操作等因素使药液热原、异种微粒含量不合格—不合格药品)。◇热原反应只是输液反应的一种。◇区别输液反应与药物热1、检验。2、热原反应一般发生快，温度超过39℃药物热一般发生较慢，温度低于39℃◆“输液反应”虽不属于不良反应，但作为基层单位可以报到单位ADR小组，作为本单位了解大输液质量的一个重要信息。药物不良事件(AdverseDrugEvent,ADE)：药物治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与该药有因果关系。这其中包括使用某药物期间出现的病情恶化、并发症，各种原因的死亡，各种事故如骨折、车祸等。为了最大限度的降低人群的用药风险，本着“可疑即报”原则，对有重要意义的ADE也要进行监测。药源性疾病（DrugInducedDiseases，DID）：是指在预防、诊断、治疗或调节生理功能过程中，与用药有关的人体功能异常或组织损伤引起的临床症状。它不仅包括正常用法用量情况下所发生的ADR，而且还包括超量、误用、错用及不正常使用药物引起的疾病。药源性疾病和药品不良反应，难以划分。抽象地说，前者是后者一定条件下形成的“终产物”。一般说来，ADR出现较快，消退也快。群体不良反应/事件：是指在同一地区，同一时间段内，使用同一种药品对健康人群或特定人群进行免疫防治，普查普治，群防群治过程中出现的多人药品不良反应/事件(依据SFDA制定的)。群体不良反应/事件影响较大，一旦发现群体不良反应，应立即向所在地的省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理局、卫生厅（局）以及药品不良反应监测中心报告。新的药品不良反应：是指药品说明书中未载明的不良反应。即说明书是判断某不良反应是否为新的药品不良反应的唯一依据。药品严重不良反应/事件：是指因使用药品引起以下损害情形之一的反应：1、引起死亡；2、致癌、致畸、致出生缺陷；3、对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残；4、对器官功能产生永久损伤；5、导致住院或住院时间延长。药品不良反应的发生率：十分常见：≥1/10常见：≥1/100～＜1/10偶见：≥1/1000～＜1/100罕见：≥1/10000～＜1/1000十分罕见：＜1/10000◇据WHO在发展中国家的调查发现，住院病人ADR发生率10-20%，其中5％发生严重ADR。药源性死亡占住院死亡人数的3.6%-25%。住院病人ADR发生率:挪威:11.5%，法国：13.0%，英国：16.0%。◇我国是药品不良反应的重灾区，住院病人ADR发生率10-30%，每年约有500-1000万住院病人发生ADR，其中严重的ADR可达25~50万件，约有20万人死于ADR。◇美国每年住院病人严重ADR占6.7%，致死ADR占0.32%；药源性死亡高居美国人口死亡的第4-6位，仅次于心脏病、癌症、中风和肺部疾病。三、药品不良反应按发病机制分类A型不良反应：是由于药品的药理作用增强所致，其特点是可以预测，与常规的药理作用有关，通常与剂量相关，停药或减量后症状减轻或消失，一般发生率高、死亡率低。副作用、毒性反应、继发反应、后遗效应、首剂效应和撤药反应等均属A型不良反应。B型不良反应：是指与药品本身药理作用无关的异常反应，它与使用剂量无相关性，一般难以预测，发生率较低，但较为严重，而且时间关系明确。过敏反应、特异质反应属于此类。如青霉素引起的过敏性休克等。C型不良反应：一般在长期用药后出现，其潜伏期较长，药品和不良反应之间没有明确的时间关系，其特点是背景发生率高，用药与反应之间没有明确的时间关系，潜伏期长，难以用试验重复，其发生机理不清，有待于进一步研究和探讨。四、药物不良反应产生的原因(一)药物方面：1.正常的药理效应。2.杂质。如青霉噻唑酸。目前的药品标准对于某些有害物质只是限度检查,且项目有限。3.制剂质量。同一药品即使在质量检验合格，由于不同生产企业的制剂工艺、技术条件的差别，带来质量的差异，可能成为导致不良反应发生的因素。4、添加剂。如增溶剂、赋形剂、抗氧剂、防腐剂等都有可能成为诱发不良反应的因素。(二)机体方面：种族：动物种属间差异，人类白色人种与有色人种间差异，与遗传因素有关(药物代谢酶)。性别：部分药物反应存在性别差异。药物皮炎：男女(32)保泰松、氯霉素引起粒细胞缺乏：男女(13)年龄：小儿及老年人对中枢抑制药、影响水盐代谢及酸碱平衡药物敏感性、药物分布、代谢和排泄个体差异：药效学差异(催眠药兴奋，咖啡因抑制)药动学差异(药物代谢)过敏性病理状态：可影响药效学及药动学过程胃肠道疾病：影响口服药物吸收心血管疾病：影响药物吸收、分布、代谢及排泄。肝脏损害：影响药物代谢消除肾功能损害：影响药物排泄(三)用药方面药物相互作用：为药物不良反应产生的重要因素，用药种类越多发生率越高。合用5种药物4.2%6~10种7.4%11~15种24.2%16~20种40.0%21种以上45.0%五、上市前临床试验的局限性1、观察对象样本量有限（Ⅰ期：20～30例，Ⅱ期：100例，Ⅲ期：300例，Ⅳ期：1000例）2、观察时间短3、病种单一4、受试对象的局限：多为18～50岁，病种单一，全身情况较好，多不并用其他药物。◇一些发生率低于1%的不良反应、需要较长时间应用才发现或迟发的ADR可能未能被发现。由于上述原因，即使经过严格审批的药品，在质量检验合格、正常用法用量情况下，仍有可能在一部分人身上出现不良反应，甚至是严重的不良反应。这样的不良反应不能认为是药品审批不严、质量有问题或者医疗事故。所以需要开展药物上市后对其安全性和有效性再评价。六、药品不良反应的危害年代地区药物用途毒性表现受害人数1890欧美亚甘汞通便、驱虫、汞中毒死亡儿童～1950制牙粉585人1900欧美蛋白银消毒、抗炎银质沉着症～1949100人1930各国醋酸铊头癣铊中毒半数用药者～1960死亡(1万人)1922各国氨基比林退热、止痛粒细胞缺乏死亡2082人～19701940各国硫代硫酸风湿病、哮喘肝、肾、骨髓约1/3用药者～金钠损害1935欧美二硝基酚减肥白内障近万人失明～1970死亡9人1937美磺胺酏抗菌消炎肝肾损害358人中毒(含甘二醇)107人死亡1953欧美加非那西丁止痛退热肾损害、溶血肾病2000人死亡500人年代地区药物用途毒性表现受害人数1954法二磺二疥、粉刺神经毒性、中毒270人乙基锡脑炎、失明死亡110人1956美三苯乙醇高血脂症白内障、阳痿、1000人，脱发占1％1956欧南美反应停妊娠反应海豹样畸胎1万人～1961日本死亡5000人1967欧减肥肺动脉高压70％用药者1960英美澳异丙肾止喘心率失常、死亡3500人气雾剂心衰1963日本氯碘喹啉肠炎脊髓病变、中毒7856人～1972失明死亡5％1933美乙烯雌酚保胎阴道腺癌(女)300人～19721968美心得宁抗心率失常眼、粘膜损害2257人～1979共计16种死亡2.2万人1890～1980伤残1.1万人被反应停夺去胳膊的孩子们在“反应停事件”发生之后，各国政府开始对药品安全性高度重视，现代意义上的ADR监测报告制度在各国相继建立。“反应停事件”可以被视为药品不良反应监测史上的分水岭，由此药品不良反应监测跨出了其历史性的一步。案例药源性耳聋我国有5000-8000万残疾人，听力残疾约占1/3，其中60-80%与药物有关抗生素是致耳聋的主要药物案例苯甲醇—臀肌挛缩2004年湖北恩施州鹤峰县某乡495人（2-29岁）表现：跛行、八字腿、蛙行腿、难翘“二郎腿”、下蹲受限、皮肤凹陷手术费每人3000元/人，一个乡148.5万元案例马兜铃酸事件1993年比利时学者首先发现2例女性患者，在服用含马兜铃酸成分的中草药减肥药----苗条丸后出现慢性肾功能衰竭。其主要表现为进行性肾损害，病理组织学证实为肾间质纤维化。1997年英国报道2例因治疗湿疹服用含关木通的中草药制剂引起肾功能衰竭。至1998年已有100余人因服用含AA制剂的中草药产品而导致慢性肾损害，其中部分患者已接受肾移植。七、药品不良反应监测的目的和意义1、防止严重药害事件的发生、蔓延和重演。2、弥补药品上市前研究的不足，为上市后再评价提供服务。3、促进临床合理用药。4、为遴选、整顿和淘汰药品提供依据。5、促进新药的研制开发。八、药物不良反应监测的方法1.自发呈报系统自发呈报是指医务人员在医疗实践过程中发现的可疑ADR报告给生产、经营企业、ADR监测机构、药品监督管理部门。自发呈报的优点：自发呈报是药物上市后ADR监测最简单也是最常用的形式，监测范围广，参与人员多，最经济，可以发现潜在的药品不良反应问题的信号。自发呈报的缺点：自发呈报最大的缺陷是漏报，不能计算ADR的发生率。八、药物不良反应监测的方法2.处方事件监测PEMPEM的操作过程：选定一个研究药物→在一定范围内搜集出开过此药的处方→贮存处方资料并向开过该药处方的医生发出调查表（征询暴露于该药后病人的结果）→回收调查表进行资料分析PEM的优点：对医生处方习惯、处方药物无任何影响，对所发生的药物不良反应高度敏感。PEM的缺点：治疗分配未进行系统性随机，PEM研究的可信性取决于医生调查表的回收率。八、药物不良反应监测的方法3.医院集中监测（Hospitalintensivemonitoring)医院集中监测是指在一定的时间（数月或数年）、一定的范围内对某一医院或某一地区内所发生的ADR及药物利用详细记录，以探讨ADR的发生规律。4.药物流行病学研究常用方法包括病例对照研究、队列研究等。运用药物流行病学可以判断出药品和ADR之间的关联强度，计算出ADR的发生率。缺点是费用高，需要大型的数据库支持。5.强制性报告系统我国主要采用的方法：强制性报告系统适合我国国情，起步晚、进步快、起点高我国药品不良反应监测法律法规《中华人民共和国药品管理法》第七十一条国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业、药品经营企业和医疗机构必须经常考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、疗效和反应。发现可能与用药有关的严重不良反应，必须及时向当地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门和卫生行政部门报告。具体办法由国务院药品监督管理部门会同国务院卫生行政部门制定。其它法规关于药品ADR的相关规定药品生产质量管理规范——80、81条药品经营质量管理规范——80条医疗机构制剂配制质量管理规范——65条药品不良反应报告和监测管理办法中华人民共和国卫生部国家食品药品监督管理局2004年3月4日发布第一条：为加强上市药品的安全监管，规范药品不良反应报告和监测的管理，保障公众用药安全，根据《中华人民共和国药品管理法》制定本办法。第二条：国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业、药品经营企业、医疗卫生机构应按规定报告所发现的药品不良反应。第十三条：药品生产、经营企业和医疗卫生机构必须指定专（兼）职人员负责本单位生产、经营、使用药品的不良反应报告和监测工作，发现可能与用药有关的不良反应应详细记录、调查、分析、评价、处理，并填写《药品不良反应/事件报告表》，每季度集中向所在地的省、自治区、直辖市药品不良反应监测中心报告，其中新的或严重的药品不良反应应于发现之日起15日内报告，死亡病例须及时报告。第十四条：《药品不良反应/事件报告表》的填报内容应真实、完整、准确。第十五条：新药监测期内的药品应报告该药品发生的所有不良反应；新药监测期已满的药品，报告该