药品注册实用手册

1药品注册实用手册2006年2月份2药品注册程序•药物研究(临床前\后)•申报资料准备(临床前\后)•省政务服务中心受理(省级受理)•省食药监管局受理(代表SFDA受理)•省食药监管局初审(原始记录\研制现场核查\组织样品检验)•申报资料及省局意见的转报•样品检验的转报•SFDA及其相关职能部门技术审评•SFDA审批3原料药药物研究•下达研究计划及研究内容1）试制批号的制定：两批小试和三批中试；规模：小试：30－50g中试：1000g－20公斤不等。试制批号制定：加速试验6个月要做够，再适当延长一点（比如：预计2006年7月申报，小试批号：20051001中试批号：20051101）4原料药药物研究•下达研究计划及研究内容2）原料药合成工艺研究a，尽可能多的查阅文献资料，包括本品的合成工艺文献以及专利文献（查阅文献的途径？）获取尽量多的关于本品的信息b，确定本品的稳定工艺、可控制的中间体质量标准、根据试制情况写出申报原料所用的“原料药生产工艺的研究资料及文献资料”，并做好记录（注意原料药的杂质控制和有机溶剂残留的研究）5原料药药物研究•下达研究计划及研究内容3）确证化学结构的实验资料及文献资料（可以委托院校来做，但要有委托合同）4）质量研究工作的试验资料及文献资料并根据试验的结果起草本品的质量标准草案及起草说明上述3和4可以同步进行5）原料药的检验工作（一定要检验），并提供检验报告单6）试制样品的稳定性试验6原料药药物研究•下达研究计划及研究内容1）对上述实验研究的结果汇总给资料整理人，资料整理人对原料药申报所需资料项目进行规范化的整理2）完成申报工作（注册表的填写后面有介绍）7制剂药物研究•下达研究计划及研究内容1）批号的编制：两批小试和三批中试，原则和原料药的相似（稳定性试验），批量根据试验定，一般100片左右，确定送检日期，三批中试批号：在小试批号后顺延1个月左右，批量一般在2000粒/片左右。8制剂药物研究•下达研究计划及研究内容2）试制该制剂的生产工艺：a根据该品种原料药理化性质、该剂型通用的生产工艺，以及文献资料试制本品的生产工艺，通过研究确定生产工艺，并完成申报资料8的编写工作b根据该品种已经上市同品种的制剂情况，确定该品种的制剂生产工艺9制剂药物研究•下达研究计划及研究内容1）质量研究工作的试验资料及文献资料（如果为仿制药应当与已上市销售药品进行各项测试对比，口服固体制剂应当提供溶出度、释放度等项目的比较研究资料）2）申报项目：质量标准草案及起草说明、提供标准品的来源、批号3）申报项目12样品的检验报告书，和送省局的三批批号一致10制剂药物研究•下达研究计划及研究内容4）提供所用辅料的来源、批号、质量标准5）药物稳定性研究的试验及文献资料6）注意事项：所用原料xxxx批号为020301，2002年3月31日购进，相关辅料、包装材料的检验日期均应在2002年4月10日之前(注意时间的一致性）11制剂药物研究•下达研究计划及研究内容上述资料研究完成后，汇总到项目负责人处，由项目负责人负责整套申报资料的汇总工作；并负责申报注册工作（申请表的填写和药品研制情况申报表的填写单独介绍）12申报资料的整理★申报资料应当按规定的资料项目序号编号★使用A4纸打印，5号－4号宋体打印★每项资料单独装订一册★封面依次打印如下项目：资料项目编号、药品名称、资料项目名称、研究机构名称（加盖公章）及其地址、电话、研究机构主要研究者姓名（签名）和试验者姓名，试验起止日期、原始资料的保存地点和联系人姓名、电话；各申请机构名称（分别加盖公章）13申报资料的整理•资料按套装入档案袋•档案袋封面：药品名称本袋所属第x套第x袋每套共x袋本袋内装入的资料项目编号资料装订问题的联系电话申请机构名称14省局受理程序•申请人按照省局要求提交准备好的申报资料和电子文本到省局受理大厅整理好的申报资料x套（各个省局要求的不同）药品注册申请表x份电子文本一份有受理大厅签收资料，出具“资料签收单”，受理大厅内部转交申报资料，省局5个工作日内作出是否受理决定。15省局受理的其他要求和注意事项其他受理规定：•I期完成后，申请人按补充申请程序申请II期。审查时限与补充申请的时限一致。•化药6类完成生物利用度后,整理申报资料,由申请人直接向药品审评中心寄送即可。16省局受理的其他要求和注意事项其他受理规定：复审申请:由申请人按补充申请直接向国家局提出，由受理办受理。将电子申请表发送至国家局药品注册司受理办公室，用数据核对码在国家局网站查询确认电子申请表已发送成功后，将下列申请资料一式两份邮寄至国家局药品注册司受理办公室。（1）《药品补充申请表》：申请事项填国家局审批的“其他”项，并注明“申请复审”；（2）原批件复印件；（3）申请人的情况说明，阐明理由；17省局受理的其他要求和注意事项其他受理规定：使用境外试验研究资料：按照《办法》第二十条的规定，药品注册申报资料中有境外药物研究机构提供的药物试验研究资料的，必须向国家局报送以下文件和资料，经认可后，方可作为申报资料：1．境外研究机构授权药品注册申请人使用其研究资料的文件或合同，包括资料项目、页码的情况说明。该授权文件须经境外合法公证并经我驻外使领馆认证。公证和认证文件应为原件。2．境外研究机构在境外的合法登记证明文件复印件和其公证、认证文件的原件。18省局受理的其他要求和注意事项其他受理规定：放射性药品受理注册申请后，对需进行现场核查、原始资料审查和抽取药品注册检验样品工作的，报ＳＦＤＡ药品注册司，由ＳＦＤＡ药品安全监管司派员共同参加有关工作，其药品注册检验工作由中国药品生物制品检定所承担。麻醉药品、精神药品、放射性药品等特殊药品的注册申请，必须要求申请人提供国家食品药品监督管理局药品安全监管司发给的同意立项的批件。复方制剂中涉及上述特殊药品的，同样需要提供相应的立项批件。19省局受理的其他要求和注意事项其他受理规定：申请新药原料药生产的，应提供中国药品生物制品检定所出具的制备标准品的原材料受理单。已有国家标准中药注册申请受理后,申请人继续关注同品种中药品种保护情况()。在本品审批过程中，如同品种已被公告为中药保护品种，则已受理本品按退审处理。20省局受理的其他要求和注意事项其他受理规定：在申报试行标准转正后至标准转正前需要修订试行标准的，应当将资料报送国家药典委员会，与标准转正审评一并进行。组合包装的各药品均应为提出申请的企业生产，且已获得药品批准文号。监测期内的药品，不得进行新药技术转让。但是在监测期内仅有独家获得生产注册的，若原生产企业放弃生产权，新药证书持有者可以进行新药技术转让；21省局受理的其他要求和注意事项其他受理规定：药品注册审批期间可受理的变更事项:1．申请人机构更名但实际主体不变；2．申请人机构变更联系方式：仅限于申请人联系电话、传真、电子邮箱地址的变更；3．申请人机构变更注册地址：提供《营业执照》住所变更的证明性文件；4．增加或改变拟使用的商品名称。应提交申《药品补充申请表》和申报资料，并附省局受理通知书、审查意见。资料1套原件，寄送国家局药品注册司受理办公室。22省局受理的其他要求和注意事项其他受理规定：对需要进一步评价药品疗效和安全性的已有国家标准药品的注册申请，国家食品药品监督管理局可以作出暂停受理或者审批的决定。如含PPA、马兜铃酸、盐酸曲马多等；中西药复方：117个品种（国食药监注[2005]52号）对采用进口原料药制成的制剂，同品种有保护期、过渡期或监测期，也不能再使用进口原料药申请药品注册。有药品行政保护的同品种可以按照有关规定提出药品注册申请。集团内品种调整，属新药的，必须提供新药证书持有人的书面意见。23省局受理的其他要求和注意事项其他受理规定：新药临床公告2002年9月22日以后不再发布新药临床公告，改为发布批准临床的信息。但新药临床公告仍然有效，同品种是新药临床公告品种，其他申请人不能按新药提出注册申请。但对第一期临床公告（99.5.4）的品种，至今未申请生产的，其他申请人可按照有关法规的要求，按照新药提出注册注册。24省局受理的其他要求和注意事项其他受理规定：保护期问题(1)新药保护期存在不一致的情况：头孢克洛分散片，1998年6月进口原料做制剂，保护期三年，1999年6月国产原料做制剂，保护期6年，应以现有的保护期为准。(2)地标升国标品种有的品种有保护期，如盐酸二甲双胍肠溶片。(3)国家药典中有些品种处于保护期内，如头孢呋辛钠，注射用头孢呋辛钠；头孢呋辛酯，头孢呋辛酯片，头孢呋辛酯胶囊。25省局受理的其他要求和注意事项监测期内的新药，药品生产企业应当经常考察生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应等情况，每年向所在地省级药监局报告。已有国家标准的中药增加规格，需提供1个月内从国家中药品种保护办公室网站下载打印的同品种中药保护情况查询单。处在药品行政保护期内的药品，如果新增规格按新的批准文号管理，在其保护期内不能获得批准。26省局受理的其他要求和注意事项注册分类（均指首家的审批情况）：1、2002年9月15日以前批准临床研究的品种，一般均为临床公告的品种，在申请生产时，其注册分类应与临床批件中的类别一致，不因同品种进口而改变。2、2002年9月15日以后至12月1日以前批准临床研究的品种，其注册分类一般是按照原药品审批办法分类，在申报生产时，其注册分类应与药物临床研究批件一致，除因同品种进口，其类别变为已有国标的品种以外。3、2002年12月1日后批准临床研究的品种，其注册分类按《药品注册管理办法》附件分类，在临床研究期间，有同品种进口，在申报生产时，其注册分类应变为已有国家标准的药品。4、生物制品增加新适应症的，注册分类和申报资料的要求按照该药品相应的新药注册分类要求执行。27省局受理的其他要求和注意事项申报阶段：除按照相关规定直接申报生产的情形外（如大小针互换、中药改剂型无质的变化者），其他申请（包括自行要求免临床试验的），仍应选择“临床试验”阶段，省局应当在受理通知书上注明“经技术审评和审批后再确定是否免临床试验”。28省局受理的其他要求和注意事项不能作为已有国家标准的药品申报的情形：（1）仅批准过一次性进口的药品以及仅在1997年12月31日前取得过进口药品注册证书的药品；（2）尚未颁布为正式标准的新药试行标准、中成药地方标准整顿后颁布的试行标准、化药地标升国标后颁布的试行标准。申请人提供的所谓“转正标准”样稿，必须以国家药品标准颁布件形式或国家药典委员会网站消息形式等确认其已经颁布，方为有效；（3）申报限制：如新药监测期、新药临床公告、新药保护期、新药过渡期以及中药品种保护期内的品种，在中国专利期满前两年以前提出的申请，专项限制（例如含马兜铃酸等禁用药材的中药，含PPA、盐酸曲马多等的品种，处于标准提高过程中的一些中西药复方品种，3年或者5年内重新申请的曾被依法撤销了批准文号的品种，特别提示品种），正式授予国家保密的品种等。29省局受理的其他要求和注意事项注意事项：1）要和原始资料审核专家经常联系，获取原始资料审核意见，并督促其及时反馈到局里2）和注册处联系，确定现场考核的时间3）及时出具审查意见表/研制情况核查报告表4）督促省局寄送资料到相应的审评部门30原始记录核查注意事项1、原始记录中样品试验批号要和申报资料中一致，工艺研究的确定、样品试制、送样时间等不能前后矛盾。2、试验人员签名、试验起止时间等要一致。3、试验研制方案及其变更、试验研制记录的时间、试验操作者签名是否与申报资料一致。4、工艺研究及其确定工艺的试验数据、时间是否和申报资料一致5、供药品标准研究、稳定性研究和注册检验等所用样品的试制是否和申报资料一致。31药品注册现场核查注意问题1、管理制度：是否建立了与药品研制相关的管理制度及其执行情况。2、研究人员：主要试验人员及其分工，所承担试验研究的项目、研究时间、试验报告者等与申报资料、原始记录是否一致。3、研究设备、仪器：《药品研制情况申报表》、申报资料、原始记录等应和现场仪器的型号、使用记录一致。4、试制及研