药品生产质量管理规范(1998年修订)

1《药品生产质量管理规范》（1998年修订）GoodManufacturingPractice(GMP)文件、自检内容介绍2•药品GMP是药品生产管理、质量管理全过程的准则；是药品质量控制的有力保证；是对药品生产企业有效的、系统的、科学的管理规范。实施GMP是药品生产企业求得发展与诚信走向世界的唯一之路。3《药品生产质量管理规范》共有十四章八十八条和附录。•第一章总则•第二章机构与人员•第三章厂房预设施•第四章设备•第五章物料•第六章卫生•第七章验证•第八章文件•第九章生产管理•第十章质量管理•第十一章产品销售与收回•第十二章投诉与不良反应报告•第十三章自检•第十四章附则4•GMP的核心是在药品生产的全过程中，把发生差错、事故、混淆及各种污染的可能性降低到最低程度的必要条件及保证措施。•合格药品的五个质量特征是：疗效性、安全性、均一性、稳定性和经济性，只有这五个特征综合统一，才能称之为优良的药品。5•GMP的原则是:在药品制造的过程中通过对人员、硬件、软件的严格管理和实施，力求达到一切行为有标准；一切行为有监控；一切行为有记录；一切行为可追溯，从而保证产品质量。•GMP三大要素是人员、硬件和软件。人员——是关键硬件——是基础软件——是保证优秀的机构人员、与生产质量相适应的硬件、完善可行的软件构成了生产合格药品的基本保证6一文件•制定文件的意义：文件是药品生产企业质量保证体系的重要组成部分，涉及GMP管理的各个方面。健全的文件体系能够避免任何信息由口头交流或临时书面传递、交流所可能引起的差错、错误解释或误解，并保证批生产和质量控制全过程的记录具有可追溯性。因此文件是一个生产企业一切活动的基础、依据和准绳。7•文件管理的目的GMP照章办事有据可查有章可循8•文件的作用建立全面完善的文件系统的作用是：规定、指导药品生产全过程的依据；记录、证明生产活动的依据；评价管理效能的依据；保证质量监督的依据；考核和培训员工的依据。9•GMP中有关文件的要求•第六十一条:药品生产企业应有生产管理、质量管理的各项制度和记录•第六十二条:产品生产管理文件主要内容•第六十三条:产品质量管理文件主要内容•第六十四条:药品生产企业应建立文件的起草、修订、审查、批准、撤销、印制及报关的制度。•第六十五条:制定生产管理和质量管理文件的要求10•药品GMP认证检查评定标准中对文件的检查项目要求•药品GMP认证检查评定标准规定的检查项目共有225条，其中关于文件的检查项目有三条（6401、6402、6501）无严重缺陷项目；•征求意见稿中规定了药品GMP认证检查评定标准规定的检查项目共有265条，其中关于文件的检查项目有18项，严重缺陷项目有5条:11•6201：生产工艺规程的内容是否包括：品名、剂型、处方和标准批量，生产工艺的操作要求，物料、中间产品、成品的质量标准和技术参数及储存注意事项，物料平衡的计算方法，成品容器、包装材料的要求等。•6302:药品生产企业是否有物料、中间产品和成品质量标准12•6303:药品生产企业是否有产品质量稳定性考察计划、原始数据和分析汇总报告。•6304:药品生产企业是否有批检验记录。•6505:文件制定、审查和批准的责任是否明确，是否有责任人签名13•根据上述条款，制定与审查文件的重点要求•企业是否建立完善的文件系统，文件目录是否完整。明确文件系统：文件系统是由标准和记录（包括各种凭证与报告）组成。14文件系统标准记录技术标准管理标准工作标准(操作标准)质量标准工艺规程验证方案各章的管理标准岗位职责生产操作检验操作辅助操作岗位操作记录批生产记录批包装记录批检验记录物料记录计量记录环境卫生记录设备记录验证记录其他15--技术标准：是指药品生产技术活动中，由国家、地方、行政及企业颁布和制定的技术性规范、准则、规定、办法、规格标准、规程和程序等书面要求、如产品质量标准、产品工艺规程和质量标准等16--管理标准：是指由国家、地方或行政所颁发的有关法规、制度或规定等文件以及企业为了行使生产计划、指挥、控制等管理职能，使之标准化、规范化而制定的规章制度、规定、标准或办法等书面要求如：厂房、设施和设备的使用、维护、保养和检修等制度，物料管理制度，GMP培训制度等；17--工作标准（操作标准）：是指企业内部对每一项独立的生产操作或作业活动所制定规定或标准操作程序等书面要求，针对某一特定岗位或个人，对其工作范围、职责权限以及工作内容及要求所规定的标准、操作程序等书面要求，如各种岗位操作规程和各种标准操作规程等。18--记录与凭证是执行结果的证明文件如：各岗位操作记录、批生产记录、批包装记录、批检验记录等；凭证是表示物料、物品、设备和生产操作间等状态的账物卡、状态标示等。是追溯生产、检验过程的依据。19•标准和记录是否贯穿在所有GMP条款中•文件的控制与流程及每个流程的要求是否明确文件从编制到留档的程序和每个程序的要求必须在文件的管理规定中提出要求；（见20页流程图）例如：文件的编写、审查、批准（这是重要的环节）何人或何部门编写、审查、批准；编写、审查、批准人员的要求；审查、批准的意见与签名及编、审批的日期等20文件和资料分类编制文件会签文件审批文件文件更改更改会签是否原部门审批获得必须的背景资料更改申请编制更改清单发布文件发放到使用岗位使用有效版本收回失效、作废文件有无必要保留有无更改销毁标识防误用存档有无无有是不是21•文件编制的方法：基本原则是按照GMP条款逐条逐项写好你要做的，做好你所写的。即5W1H的原则Who谁When在什么时候Where在什么地方What做什么事情Why什么原因How做得怎样好的文件22•文件的标题能否清楚地说明文件的性质，文件使用的语言是否简练、确切、易懂•所编制的文件是否统一格式、统一编号，编号是否易于识别和查找，每一份文件是否都有受控标识。（见23页《文件封面格式》）23文件编号版次文件名称制订部门制订日期审核部门审核日期批准人批准日期颁发部门颁发日期招待部门生效日期分发部门：取代：24•文件是否按程序修订，现场使用的文件是否为现行有效的版本--因为药品生产和质量管理是一个动态管理的过程，因此文件必须依据验证和日常监控的结果而不断修订。所以必须有文件修订的程序和格式化的审批、通知单、包括被更改文件的名称、更改的理由或依据、更改前后内容的对比、审批的意见等。修订后的文件必须要再次组织培训等的内容。25•文件的内容是否具有可操作性是否与实际相符。•工艺规程内容是否完整，每个内容的数据、方法、标准是否与国家批准的内容要求相符。•岗位操作法内容是否完整，是否与实际操作相符26•标准操作规程内容是否完整，是否与实际操作相符。•批生产记录内容是否完整，记录生产过程的数据的要求是否明确•企业所有的药品申请和审批文件的资料是否整齐，可查27•生产用物料、中间产品及成品的质量标准是否与国家标准或企业标准相符。•稳定性考察计划地制定与执行应有明确规定，对考察的品种、时间、方法和条件、数据要求、记录内容、分析汇总报告等应有具体要求和规定。28•批检验记录内容是否完整，包括检验的依据、实验过程与操作方法和条件、原始数据的记录、计算、检验报告书的签发等。•所有生产管理与质量管理的记录是否完整、真实、及时具有可追溯性29•文件制定与实施的情况•文件制定与实施反映了一个企业的管理水平，目前国内企业的GMP水平尚在一个初级阶段，因此文件方面出现的缺陷很多，大多的药品生产企业在文件条款都出现缺陷项目。从检查员的缺陷记录表中所反映的实例分析，目前药品生产企业在文件方面存在的主要问题有30•文件制定的内容不全。•部分文件的内容不具体，可操作性不强。•标准操作规程的内容与实际不符。•缺乏出现异常情况的处理过程和分析31•未按规定程序更新或修改文件，现场出现过期失效文件。•记录数据与内容不完整或不真实无可追溯性•未按要求记录数据，随意涂改•文件归档不全32•GMP现场检查文件部分缺陷的统计数据380127.5%物料的管理制度不完善600181.2%验证文件内容制定不合理650179.4%部分文件的制定可操作性不强680141.7%批生产记录的填写不合理或无复核750372.5%质管部对实验室的管理职责规定不完善840123.%%自检记录及内容不全自检报告内容不全33•分析原因部分企业为了GMP认证，请咨询公司制作软件后，不认真审查培训，出现与自己企业不相符的内容。部分企业领导对文件管理不重视。未按规定对文件进行管理和修订。3435二、自检（SelfInspection）•自检是GMP检查中非常重要的内容，是对企业进行内部审查的具体要求•企业实施自检的目的：自检是指企业内部定期或不定期的对本企业生产质量实施GMP的检查和评估，是提高企业GMP实施水平、自我考察生产质量管理体系是否完善的重要手段，通过自检不断发现企业实施GMP时存在和出现的缺陷，随时进行纠正和改进以保证药品生产企业能够持续性按照GMP要求规范生产。36•企业实施自检的意义：为使企业--有效地把生产质量的风险降低到最低；--减少质量事故，获得更大的质量诚信和市场；--真实客观的评估企业的管理状况，明确企业整改的方向37--有效的促进每个部门和员工的GMP意识--检查制定的生产与质量管理文件是否适用、有效、是否能够贯彻执行--增加质量管理部门和内审员与其他相关部门及人员的沟通--制定培训计划，使培训工作更有实效性38•GMP中有关自检的要求•第八十三条：药品生产企业应定期组织自检。自检应按预定的程序，对人员、厂房、设备、文件、生产、质量控制、药品销售、用户投诉和产品收回的处理等项目定期进行检查，以证实与本规范的一致性。•第八十四条：自检应有记录。自检完成后应形成自检报告，内容包括自检的结果、评价的结论以及改进措施和建议。39•药品GMP认证检查评定标准中对自检的检查项目要求•药品GMP认证检查评定标准规定的检查项目共有225条，其中关于自检的检查项目有二条（8301、8401）无严重缺陷项目；40•征求意见稿中规定了药品GMP认证检查评定标准规定的检查项目共有265条，其中关于自检的检查项目有二项，无严重缺陷项。条款相同但内容有所改动。自检是否有记录。自检报告是否符合规定的内容。8401企业是否定期组织自检。自检是否按预定的程序对企业进行全面检查。8301自检是否有记录。自检完成后是否形成自检报告，内容是否包括自检的结果、评价的结论以及改进措施和建议。8401药品生产企业是否定期组织自检。自检是否按照预定的程序对人员、厂房、设备、文件、生产、质量控制、药品销售、用户投诉和产品收回的处理等项目定期进行检查，以证实与本规范的一致性。830141•根据条款要求自检的检查重点是•是否制定自检的管理规程--内容包括：成立自检领导小组及成员资质的要求与职责；制定自检的计划与方案；规定自检的周期与方式；明确自检的内容与判定标准；自检的实施；自检结果与报告的编写；整改措施意见和时限要求；整改后的跟踪检查与确认：自检文件的归档与保存时限要求。42•企业是否成立自检领导小组，参加自检的内审员是否符合要求、经过培训，持有自检资格并经聘任的人员;43•合格称职的自检人员应具有的基本素质是：--熟知相关法律法规要求，充分领会和理解GMP条款的意义与内涵；具有较高的专业水平，熟知企业生产质量管理要素；--诚实、公正、坚持原则；--具有良好的沟通能力；44--具有对现场检查问题的客观判断能力；--具有敏锐的观察力和系统地综合分析能力；--具有针对自检出现的问题提出合理整改意见的能力自检的组织和实施应由企业的质量管理部门负责。45•是否制定了年度自检计划，是否按计划实施了自检：自检计划内容包括：自检的目的与范围；自检的内容；自检的依据；自检的程序；自检的时间安排等46•是否规定了自检周期，企业每年是否至少组织一次自检。•企业一般规定自检频次的原则是：--公司的组织机构、产品剂型、生产工艺、生产设施与设备等发生变化时应组织自检；47--有重大质量事故发生，出现多次或严重的质量投诉时；--受到药品监管部门行政处罚