药品质量论文药品质量控制论文药品质量管理论文HACCP方法在药品质量风险管理中的应用

药品质量论文药品质量控制论文药品质量管理论文：HACCP方法在药品质量风险管理中的应用摘要：本文介绍了危害分析和关键控制点方法(HACCP)与药品质量风险管理的法规指南、HACCP原则和HACCP应用于药品质量风险管理的相关流程，推荐制药企业采用HACCP方法对整个药品生命周期进行风险评估与风险控制以确保药品质量与用药安全。关键词：危害分析和关键控制点方法；药品质量；风险管理危害分析和关键控制点方法(hazardanalysisandcriticalcontrolpoint，HACCP)是自20世纪60年代初由美国食品生产者与美国航天规划署合作创建以来，一直被各个国家广泛应用于食品行业的风险管理工具。经过长期实践证明HACCP是一个适用于各类食品企业的简便、易行、合理、有效的风险管理技术。HACCP以科学为基础，系统性地确定整个食品供应链(从初级原料生产到最终消费)中的具体危害及其控制措施，通过对潜在危害的风险控制，通过着眼于预防而确保食品的安全。HACCP同时也能适应设备设计的革新、加工工艺或技术的发展变化[1]。目前，HACCP作为一个行之有效的风险管理工具，不再局限于食品行业，已越来越多地应用到其他行业，如汽车、化学、制药等高风险行业。药品是特殊的商品，药品质量直接关系到人类的健康与生命安全，药品的整个供应链都存在影响药品质量与用药安全的风险，所以做好整个药品生命周期的质量风险控制是十分重要的。HACCP方法是一个有效的风险管理工具，可应用于药品质量风险管理实践中。1HACCP与药品质量风险管理的法规指南世界卫生组织(WHO)于2003年发布了《ApplicationofHazardAnalysisandCriticalControlPoint(HACCP)methodologytoPharmaceuticals》[2]的第908号技术报告，介绍了HACCP在制药行业的应用方法，可运用于药品质量、员工安全与环境保护。人用药物注册技术要求国际协调会(ICH)于2005年发布名为《QualityRiskManagement》[3]的第Q9号技术文件，要求制药企业对药品的整个生命周期进行质量风险管理，其中HACCP是推荐应用的质量风险管理工具之一。欧盟委员会于2008年2月要求人用与兽用药品生产企业于2008年3月1日起正式实施根据ICHQ9制定的名为《EUGuidelinestoGoodManufacturingPracticeMedicinalProductsforHumanandVeterinaryUseAnnex20QualityRiskManagement》[4]的指南。另外，有欧盟专家建议制药企业如果无药品生产的详尽工艺研发报告，可以使用HACCP的方法完善工艺研发，明确关键工艺参数。中国国家食品药品监督管理局(SFDA)于2009年12月7日发布了《药品生产质量管理规范(第二次征求意见稿)》[5]，其中第十二条要求企业应建立质量风险管理体系，运用前瞻或回顾的方式对药品整个生命周期进行质量风险的评估、控制与审核；应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，并最终与保护患者的目标相关联。所以制药企业建立一套完善的药品质量风险管理体系已势在必行，而HACCP是一有效的工具。制药企业可以将HACCP方法应用于药品的研发、采购、生产、检验与销售整个过程中，更好地预防性控制各个环节的已知危害及减少关键控制点的风险，将人为的差错控制到最低限度，防止药品的污染和交叉污染，全面保护好药品质量、员工与环境安全。2HACCP的原则HACCP包含以下7个原则[1]，这是实施HACCP方法的核心。①进行危害分析(hazardanalysis)：收集和评估潜在的对药品、员工、环境有不利影响的生物、化学或物理性危害以及导致这些危害发生的原因，确定有重要影响的危害并需要予以解决。②确定关键控制点(criticalcontrolpoint,CCP)：采取控制措施，预防和消除危害或将其减少到可接受水平。③制订关键限值(criticallimits)：建立关键控制点的可接受水平的标准值。④建立监测(monitor)体系：有计划地连续观察或检测每个关键控制点是否得到控制(符合关键限值)。⑤建立纠偏措施(correctiveaction)：当关键控制点失去控制时采取措施使之符合关键限值。⑥建立确认(verification)程序：采用除监测以外的其他方法、程序、试验和评价，确定HACCP系统实施的有效性。⑦建立程序记录：建立应用上述6个原则的标准操作程序(standardoperationalprocedure,SOP)，培训员工根据SOP操作与记录，确保有章可循，有据可查。3HACCP应用于药品质量风险管理的流程ICHQ9推荐的质量风险管理流程(参见图1)分为五步：启动程序、风险评估、风险控制、风险输出、风险审核[3]。HACCP的实施步骤主要分为十步：组建HACCP工作小组、描述产品与确定用途、确认生产工艺流程图、HACCP的七大原则[1]。本文主要将HACCP的实施步骤融会于质量风险管理流程中，作为工具贯穿其中实施风险管理。3.1启动质量风险管理程序(initiatingaqualityriskmanagementprocess)组建HACCP工作小组：制药企业应选择具有所需的相关专业知识和经验的人员组建HACCP工作小组，负责制定与实施计划、各阶段的风险沟通与决策，各成员的职责与权限必须明确清楚。HACCP工作小组应根据企业的实际情况明确实施HACCP的范围、完成目标与时间进度，即确定需要实施的环节(如产品研发、生产操作等)及其需要解决的危害类别(如工艺问题或所有问题等)。建议先从小范围入手(如解决工艺问题)，通过实践掌握HACCP的实施方法，再循序渐进扩大范围。描述产品与确定用途：HACCP工作小组应根据确定的HACCP范围详细描述涉及的每个产品的相关信息，包括产品的名称、组成、质量标准、理化性质、包装方式、贮存条件、有效期、运输条件、销售方式、销售区域等。并确定产品的预期用途，即明确消费人群的情况与需求。ISO9001质量管理体系标准规定了八项质量管理原则[6]，其中第一项原则就是以顾客为关注焦点，产品质量应满足客户需求。确认生产工艺流程图：HACCP工作小组应深入生产线，详细了解产品的生产加工过程，在此基础上绘制产品的生产工艺流程图，标明每一操作步骤的名称、生产设备、工艺参数、原材料、中间控制等。制作完成后还应到现场确认流程图是否与实际相符，如有改进与完善应做好记录。3.2风险评估(riskassessment)3.2.1风险识别(riskidentification)讨论方法：HACCP工作小组可采用自由讨论的形式，根据确定的生产工艺流程图的顺序尽可能地列出每一操作步骤可能出现的潜在危害。讨论可通过询问一系列的问题来识别潜在的危害，比如投料量多于或少于规定量会怎样？反应温度高于或低于规定参数会怎样？设备突然发生故障会怎样？等一系列生产过程中可能发生的问题。讨论范围：讨论的范围要广泛、全面，应包含产品从生产、检验、销售一直到消费者使用产品的全过程。进行危害分析时应注意将安全问题与质量问题区分开。质量问题因产品而异，安全问题一般包括：生物危害(如细菌、病毒等)、化学危害(如危险品、废液等)、物理危害(如玻璃、金属等)。3.2.2风险分析(riskanalysis)运用HACCP原则1分析危害发生的依据，即确定每一危害发生的主要原因,没有发生理由的危害无需在HACCP计划中作进一步考虑。常见的危害产生情况如下[2]：设备故障：包括设备设计错误，不耐高压，介质腐蚀，泵、搅拌器、安全阀等部件发生故障。偏离正常操作条件：包括监控关键工艺参数(如压力，温度等)的仪表出现故障，公用设施(如蒸汽、压缩空气等)的关闭和启动程序出现故障，产生副产物、残留及杂质等。人为差错：包括操作失误，按错按钮，断开警报器，混药，沟通错误等。自然因素：包括风力，水力，阳光和闪电等。3.2.3风险评价(riskevaluation)确定显著危害：HACCP工作小组应对列出的每一个危害评价其发生的可能性及其严重程度，确定出非常关键的显著危害(具有风险性和严重性)，即需要列进HACCP计划的危害。列出“危害分析单”：组织和明确以上危害分析思路后列出“危害分析单”,写明步骤、潜在危害、危害发生的依据、是否显著危害。3.3风险控制(riskcontrol)3.3.1风险降低(riskreduction)确定关键控制点(HACCP原则2)：HACCP工作小组应对确定的每个显著危害明确主要的控制措施。对每个确定的控制措施采用“关键控制点判定树”(参见图2)的逻辑推理方法，确定该控制措施是否为关键控制点，写入“危害分析单”。建立每个关键控制点的关键限制(HACCP原则3)：对每个关键控制点应建立一项或多项控制指标(如温度、时间等)，确保预防、消除已确定的显著危害或将其减至可接受的水平。关键限值的确定应以科学为依据，可来源于学术刊物、法规性指南、专家建议、试验研究等，写入“危害分析单”。建立起对每个关键控制点进行监测的系统(HACCP原则4)：每个监测系统的设计应明确5W1H(what，why，how，where，when，who)，编制“HACCP计划表”。可以建立比关键限值更严格的操作限值(或称纠偏值)，供操作人员使用。当发现超过操作限值时及时进行调整，以避免超过关键限值，减少危害。3.3.2风险接受(riskacceptance)纠偏措施(HACCP原则5)：对每一个关键控制点都应预先建立相应的纠偏措施，以便在出现偏离(超过关键限值)时实施，可写成单独的标准操作程序，并列入“HACCP计划”。纠偏措施应至少包括：确定并纠正引起偏离的原因；确定偏离时期所涉及产品的处理方法(如隔离保存并做安全评估、返工或重新加工、报废销毁等)；记录纠偏全过程，以便于追溯。纠偏记录：应包括产品名称、生产批号、关键控制点、纠偏项目、关键限值、偏离的实际值、偏离的原因、纠偏措施、处理结果、日期和人员等。3.4质量风险管理程序的输出(output/resultofthequalityriskmanagementprocess)文件记录(HACCP原则7)：一般HACCP方法须保存的文件记录应至少包括“危害分析单”、建立关键限值的参考资料、HACCP工作小组名单及其职责、产品描述、生产工艺流程图、“HACCP计划表”、实施HACCP计划过程中发生的所有记录(如员工培训记录、CCP监控记录、纠偏记录等)。档案保存：由HACCP小组统一归档保存，保存期限可以与公司的SOP保存期限一致。3.5风险审核(riskreview)运用HACCP原则6建立确认程序，审核风险程序是否有效运行,风险是否可接受，如不可接受，须重新进行风险评估，确保风险始终处于受控状态，并能持续改进。确认程序：应采用除监控系统以外的程序(如工艺验证、设备校准、回顾性审核、取样检测等)，定期确认CCP是否受控或HACCP方法是否正确运行，并列入“HACCP计划表”。确认举例：以下是某公司的HACCP确认计划(参见表1)[7]，供参考。4结语药品生产是个复杂的过程，药品生产过程的整个生命周期中均存在影响药品质量与患者用药安全、操作员工的职业健康与环境污染的风险，所以制药企业应切实抓好药品质量、职业安全与环境保护，使整个药品生产过程始终处于受控状态，杜绝安全隐患，降低质量风险，制药企业实施质量风险管理已迫在眉睫。HACCP系统是一套方便、实用、有效的质量管理方法，将有助于国内制药企业提高风险管理水平，提高药品质量，保障人民群众的用药安全。参考文献：[1]中国卫生部.卫法监发[2002]174号附件，食品企业HACCP实施指南[S].2002-07-19[2]WorldHealthOrganization.WHOTechnicalReportSeriesNo.908，ApplicationofHazardAnalysisandCriticalCon