药物分析第二章芳酸类药物的分析(2006.5.30)

第二章芳酸类药物的分析结构特征化学性质分析方法(定性、定量)定义：羧基直接与苯环相连接的药物一、分类根据结构分为：第一节概述水杨酸类苯甲酸类其它芳酸1.水杨酸类典型药物：阿司匹林aspirin水杨酸(钠)salycylicacidsodiumsalicylate对氨基水杨酸(钠)aminosalicylicacidsodiumaminosalicylate第一节概述OHCOOH(Na)贝诺酯benorilateOCOCH3COOHCOOH(Na)OHNH2COONHCOCH3OCOCH32.苯甲酸类典型药物：苯甲酸(钠)benzoicacidsodiumbenzoate丙磺舒probenecid甲芬那酸Mefenamicacid第一节概述COOHSO2-N(CH2CH2CH3)2COOHHNCH3CH3COOH(Na)3.其他酸类典型药物：氯贝丁酯clofibrate布洛芬ibuprofen第一节概述CH2CHCH3CH3COOHCH3CHOCC2H5CH3ClCOOCH3二、性质1.性状大多数结晶性固体——一定的熔点2.溶解性游离芳酸类药物几乎不溶于水，易溶于有机溶剂芳酸碱金属盐易溶于水第一节概述3.酸性分子中具有－COOH,显弱酸性,与碱成盐药用芳酸pKa=3~64.紫外吸收(UV)分子中具有苯环,具有紫外吸收5.红外吸收(IR)分子中具有特征官能团,有红外特征吸收第一节概述一、三氯化铁(FeCl3)反应1.水杨酸及其盐类**紫堇色第二节鉴别反应适宜的pH值为4~6(配合物在强酸性下分解)COO-O-2Fe3Fe+弱酸性中性orFeCl3OHCOOH苯甲酸在碱性或中性溶液中与三氯化铁试液生成碱式苯甲酸铁盐的赭色沉淀第二节鉴别2.水杨酸酯类(水解后鉴别)**阿司匹林H2O+→CH3COOH＋COOHOHOCOCH3COOH二、重氮化-偶合反应对氨基水杨酸钠**重氮盐橙红色第二节鉴别甲芬那酸(活泼H)在碱性溶液中与对硝基苯重氮盐偶合,产生橙红色(JP13)HClNaNO2NaOHβ-萘酚Ar-N2+Cl-Ar-N=N-Ar’Ar-NH2三、氧化反应甲芬那酸黄色(绿色荧光)(JP13)深蓝色→棕绿色四、分解产物的反应苯甲酸钠苯甲酸(白色升华物)丙磺舒亚硫酸钠硫酸盐(反应)第二节鉴别H2SO4△K2Cr2O7H2SO4△NaOH熔融HNO3氧化五、水解产物的反应1.阿司匹林*第二节鉴别COOHOCOCH3+Na2CO3COONaOH+CH3COONa+CO22COONaOH+H2SO42COOHOH+Na2SO42CH3COONa+H2SO42CH3COOH+Na2SO4Δmp156~161℃(特臭)五、水解产物的反应2.氯贝丁酯*R-COOR’异羟肟酸盐异羟肟酸铁(紫色)第二节鉴别KOHH2OH2N-OH·HClO‖-C-NHOKFeCl3弱H+O……Fe/3‖｜-C-N—OH第二节鉴别六、紫外光谱法贝诺酯：无水乙醇中,240nm,对氨基水杨酸钠：pH7.0buff,A265/A290=1.15~1.30七、红外光谱法760~730E%11cm第三节特殊杂质检查一、阿司匹林中特殊杂质检查1.溶液的澄清度**杂质：酚类(如苯酚)醋酸苯酯水杨酸苯酯乙酰水杨酸苯酯原理：阿斯匹林溶于碳酸钠试液;杂质不溶方法：检查碳酸钠试液中不溶物第三节特殊杂质检查2.水杨酸**来源：生产过程中乙酰化不完全,或贮藏过程中水解产生原理：阿司匹林无酚羟基,不与高铁反应;水扬酸有酚羟基,与高铁反应生成紫堇色方法：三氯化铁比色法限度：原料:0.3%;肠溶衣片:1.5%第三节特殊杂质检查二、对氨基水杨酸钠中特殊杂质检查杂质：间氨基酚**来源：未反应完全的原料;遇热脱羧生成原理：杂质溶于乙醚,对氨基水杨酸钠不溶方法：1.双相(水-乙醚)滴定法2.HPLC法第三节特殊杂质检查三、氯贝丁酯中特殊杂质检查杂质：对氯酚*来源：未反应完全的原料;分解产物方法：1.GC法2.HPLC法一、酸碱滴定法——阿司匹林含量测定1.直接滴定法**原理：阿司匹林具有游离羧基,具有酸性，以标准碱滴定液直接滴定方法:取本品0.4g,精密称定,加中性乙醇(对酚酞指示液显中性)20mL溶解后,加酚酞指示液3滴,用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定。每1mL的氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于18.02的C9H8O4第四节含量测定讨论：中性乙醇(溶剂)：溶解供试品;防止酯水解中性：消除乙醇(酸性)对终点(碱性区)的干扰操作：滴定过程中不断振摇,防止局部水解特点：操作简便,酸性物质有干扰滴定度：摩尔比为1:1(分子量180.16)第四节含量测定——酸碱滴定法2.水解后剩余滴定法**原理:阿司匹林酯结构易于水解,加入定量过量的氢氧化钠滴定液,加热水解,剩余的碱用酸(硫酸)滴定液回滴定空白试验：氢氧化钠在加热时易吸收CO2滴定度：阿司匹林:氢氧化钠:硫酸(1:2:1)T=0.25×180.16×1/1=45.04第四节含量测定——酸碱滴定法3.两步滴定法**应用:阿司匹林片剂(含酒石酸或枸橼酸稳定剂)两步滴定：第一步：中和第二步：水解和测定目的：消除稳定剂水解产物(水杨酸和醋酸)的干扰第四节含量测定——酸碱滴定法二、亚硝酸钠滴定法——对氨基水杨酸钠含量测定对氨基水杨酸钠具有芳伯氨基,能在盐酸存在下与亚硝酸钠定量地发生重氮化,生成重氮盐第四节含量测定三、双相滴定法*——苯甲酸钠含量测定原理：苯甲酸钠溶于水苯甲酸不溶于水,溶于乙醚特点：苯甲酸具有一定酸性、不溶于水影响终点(滞后、不易判断)滴定度：摩尔比1:1T=0.5×144.11×1/1=72.04(0.5mol/L)第四节含量测定滴定前：苯甲酸钠甲基橙指示剂,呈黄色〔(pH3.1~4.4)红~黄〕滴定中：苯甲酸钠+盐酸苯甲酸滴定终点：过量HCl，使指示剂变橙红色水相乙醚相第四节含量测定本章小结掌握:1.水杨酸类、苯甲酸类代表药物的化学结构及其与分析方法的关系2.阿司匹林及其制剂的酸碱滴定法3.三氯化铁反应、重氮化-偶合鉴别熟悉:1.水杨酸钠的双相滴定法2.药物特殊杂质及其检查方法了解:其他芳酸类药的分析、其他鉴别试验