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第九章中药制剂质量标准的制定一概述药品质量标准:药品质量标准是国家或地区对药品的质量和检验方法所作的技术规定,是药品生产、供应、使用以及管理部门共同遵循的法定依据,对保障人民用药安全、有效具有重要作用,也是药品现代化生产和质量管理的重要组成部分。一概述中药制剂的质量标准:根据药品质量标准的要求所制定的符合中药特点、控制中药质量的技术规范。一概述安全有效1.制定质量标准的原则技术先进经济合理2.目的、意义：保证药品质量安全有效监控生产工艺保证药品质量的均一性一概述4.指导思想中医药理论为指导(1)突出特色检测成分与药效作用一致多指标定量、定性二、质量标准的分类1.按成熟程度国家药典：质量好，药效稳定、副作国家标准用小的药物局(部)颁标准企业标准：企业内部标准，其制定的标准一般高于国家标准，多增加检测项目或提高了限度标准二、质量标准的分类2.按照不同阶段临床研究用质量标准:重点在保证临床用药的安全性,质量标准中的质控项目应全面,限度要符合安全性和有效性的要求暂行或试行的药品质量标准:在保证产品质量的可控性,安全性,有效性的同时,要注重质量标准的实用性正式的药品质量标准:注重产品实测数据的积累,调整和完善检测项目三、特性1.权威性：遇有产品处于合格边缘，或需仲裁时，以国家药品标准为主准2.科学性：方法的确定与限度的制定均应有充分的科学依据。3.进展性：由于生产技术水平提高、测试手段的改进，需不断修订、完善。四、前提1.药味组成固定:药味固定;份量固定2.原料稳定：中药制剂质量标准制定前，须制定药材和辅料的质量标准3.工艺稳定五、质量标准研究程序1.依据法规，制定总方案:要认真学习《药品管理法》《药品注册管理办法》和《中药新药研究技术要求》2.查阅文献：查阅方中药味的主要化学成分、理化性质，提供参考依据；应注意文献来源的原始性和数据的准确性3.实验研究：积累原始数据为质量标准的制定提供依据；4.制定质量标准草案:选择检测方法要根据”准确,灵敏,简便,快速”的原则第二节中药制剂质量标准的主要内容包括:名称、汉语拼音、处方、制法、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、功能与主治、用法与用量、注意、规格、贮藏、有效期一、名称包括:中文名、汉语拼音命名总要求:采用明确、简短、科学，不容易混淆、误解、夸大的名称不宜采用的命名法有：不以主药一味命名不以人名、地名或代号命名不用××灵；××宝，还应注意剂型名称与实物相符不宜以中西不同理论功效混杂命名二、处方1.质量标准中处方形式以净药材或饮片处方以粗提物处方以有效部位(组分)如总黄酮、总皂甙、挥发油等处方以化学成分单体处方二、处方2.处方应符合以下要求：(1)成方制剂复方制剂应列处方单味制剂：不列处方，但在制法中说明药味及分量药引、辅料、附加剂不列入处方中二、处方(2)药材名称药典收载：用药典上的名字地方标准与药典标准名称相同而来源不同：地方标准更改名称地方标准收载，药典未收载：用地标名称，须注明为地方药二、处方(3)药味排列：君、臣、佐、使。左右上下不注明炮制要求：干品(4)炮制品剧毒药材生用：冠以生字，如生乌头炮制品：如甘草（炙）(5)处方量：重量g容量ml全方量以制成1000个制剂单位的成品量为准。二、处方(6)处方原料均应附标准，药材标准：包括其基源名称及科、属、种拉丁学名；确实的主要产地；药用部位等，并说明属何级法定标准(药典、部颁、地方标准)收载者(7)如处方原料为药材，而制剂由粗提物(浸膏)等制成，则浸膏制法及要求做为半成品规定记述于制备工艺中，不作为原料要求另附标准。三、制法1.主要叙述：药味、药引、辅料、简单工艺、关键工艺条件；2.常规炮制品：不须注明，特殊炮制品：在附注中说明；3.粉碎度：“粗粉”、“中粉”、“细粉”、“极细粉”（不列筛号）；4.一个品名收载一个剂型的制法；5.单味制剂：可不列制法。在质量标准中制法项可简要概括记述工艺全过程，对质量有影响的关键工艺的技术条件，可参考药典收载同剂型制剂制法记述.四、性状1.指除去外观以后的直接情况：（1）丸、片：除去包衣后的颜色、气味（2）硬胶囊：内容物（3）朱砂、滑石粉、水煎液包衣：除药物性状，还要描写包衣情况。2.顺序：颜色、外形、气味。3.色泽以二种色调组合的，以后者为主（应避免用地方术语：土黄色，肉黄色）4.外用药及毒剧药不描述味。五、鉴别显微鉴别一般理化鉴别光谱鉴别色谱鉴别五、鉴别1.显微鉴别：含药材原粉制剂的鉴别需根据处方中药味逐一分析比较，选取各药味在该成药中具有专属性的显微特征作为鉴别依据，每味药材的鉴别特征用句号分开,不用注明是哪味药材的特征.正文开头写：“取本品，置显微镜下观察”。五、鉴别2.一般理化鉴别：建立方法的原则:专属、灵敏、简便、快速，并强调重现性好为。方法种类:荧光法、显色法、沉淀法、升华法、结晶法等。应做阴性对照试验。干扰多、药材用，制剂一般不用五、鉴别3.光谱鉴别红外光谱鉴别树脂类药材血竭、乳香，动物药牛黄、矿物药石膏、胆矾等。紫外光谱鉴别西红花等。但由于复方制剂多味药多组分吸收峰叠加或抵消，难以作归属分析，专属性及重现性差.五、鉴别4.色谱鉴别TLC药典有：用药典方法如不采用药典方法，起草说明中说明HPLC少用GC挥发性成分五、鉴别薄层色谱法应注意问题:新药欲检成分的鉴别药典已有收载，则应先采用与其相同层析条件，如不能适用，再研究选用另外方法，一般要求展开剂至少选两种极性相差较大的溶剂系统，择优收入质量标准正文中对显色剂的选择应灵敏并具专属性色谱鉴别必须采用阴性对照五、鉴别薄层色谱法试验对照品的选定:以化学成分单体对照用提取物对照用药材对照六、检查1.制剂通则检查：参照《中国药典》（现行版）附录各有关制剂通则项下规定的检查项目2.一般杂质检查：重金属、砷盐；3.特殊杂志检查：大黄—土大黄苷西洋参—人参乌头—双酯类B4.描述次序:相对密度、PH值、乙醇量、总固体、干燥失重、水中不溶物、酸不溶物、重金属、砷盐七、浸出物测定可做水、醇、醚的浸出物测定常用正丁醇浸出物.八、含量测定先写含量测定方法，再另起一行写含量限度规定。例如:人参五味子糖浆【含量测定】照高效液相色谱法（中国药典2000年版一部附录ⅥD）测定。色谱条件及系统适用性试验对照品溶液的制备供试品溶液的制备测定法分别精密吸取上述两种对照品溶液各10µl与供试品溶液10µl～20µl，注入液相色谱仪，测定，即得。本品每1ml含人参以人参皂苷Rg1（C42H72O14）和人参皂苷Re（C48H82O18）的总量计，不得少于40µg。九、功能主治1.采用简明扼要的中医术语、先写功能，后写主治，用“用于”二字连接。如：板蓝根颗粒：清热解毒，用于病毒性感冒，咽喉肿痛。2.如有明确的西医病名，一般可写在中医病名之后。十、用法用量顺序：先写用法，后写一次量及一日使用次数。用法：口服，特殊需要的要注明，一般不写饭前或饭后服用用量：一般为成人有效剂量，儿童用药要注明不同年龄段的儿童剂量。十一、注意事项包括妊娠禁忌、用药禁忌、其它疾患、饮食禁忌。乙肝宁颗粒:【注意】服药期间忌食油腻、辛辣食物。有毒性成分时应注明。十二、规格重量计：以“g”计，x0.1g时以“mg”计；如丸剂、片剂等，注明每丸、每片重多少克；六味地黄丸:大蜜丸每丸重9克装量计：如颗粒剂、胶囊剂注明每包（瓶）多少袋（粒）,口服液注明每支(瓶)多少ml；通心络胶囊每粒装0.38克标示计量：如片剂注明每片的含量银杏叶片:每片含(1)总黄酮醇苷9.6mg,萜类内酯2.4mg.(2)总黄酮醇苷19.2mg,萜类内酯4.8mg十三、贮藏注明保存条件和要求。如“密封”、“置阴凉干燥处”、“避光”第三节中药制剂质量标准起草说明一、名称1.单味制剂：药名+剂型（如板蓝根颗粒、柴胡口服液）2.复方制剂：药味缩写+剂型（双黄连口服液）药味数+主药+剂型（六味地黄丸）主药前加复方+剂型（复方丹参滴丸）比喻（玉屏风散）二、处方1.处方来源和方解(君、臣、佐、使)2.如果系保密品种,其处方需完整地列在起草说明中。3.有药典未收载的炮制品，应说明炮制方法及质量要求。三、制法1.说明每一步骤的意义；2.解释关键工艺的技术要求、相关半成品的质量标准；3.列出各种条件和方法的对比数据，确定最终工艺及技术条件的理由。4.生产用质量标准制法应与已批准临床用质量标准的制法保持一致，如有更改，应详细说明或提供试验依据。四、性状1.描述中试或大生产样品的性状，观察3－5批样品；室温放置观察三个月以上。2.色泽的描写应明确，允许描述在一个范围，如：黄棕色至棕褐色等。五、鉴别1.首选君药、贵重药、毒性药；2.方法：理化鉴别、色谱鉴别。阴性对照三批以上样品3.附有相关图谱4.对照品、对照药材六、检查1.制剂通则检查2.杂质或有毒物质限量检查3.有害污染物和残留物的检查4.特殊杂质检查七、浸出物测定无法建立含量测定以浸出物测定含量测定限度低于万分之一八、含量测定（一）药味的选定君药—起主要作用贵重药材—防止少投料或不投料毒性药材八、含量测定(二)测定成分的选定1.测定有效成分：2.测有毒成分3.测总成分八、含量测定4.有效成分不明确的中药制剂：（1）测定指标性成分：指标性成分专属性要强（2）测定浸出物：所选溶剂应具有针对性；（3）测定某一物理常数：如柴胡口服液在276nm波长处有最大吸收。八、含量测定5.测定易损失成分6.测定专属性成分7.测定与中医理论相一致的成分八、含量测定（三）含量测定方法的确定含量测定方法可参考有关质量标准或有关文献，自行研究后建立，应作方法学考察试验。测定方法应根据“准确、灵敏、简便、快捷”的原则进行选定八、含量测定（四）方法学考察1.提取条件的选定原则—多提有效成分，少提干扰成分,样品含量高、测定结果稳定。正交试验设计单因素考察2.净化条件的选择:结合回收率试验进行验证。八、含量测定3.测定条件的选择对于不同的方法，测定条件的选择也有不同。如TLCS：吸附剂、展开剂、展开条件、显色剂、扫描方式、λmax的选择HPLC：流动相、固定相、检测器、λmax（UV）、柱效、分离度等GC：固定相、检测器、内标物、柱温等……专属性（Specificity）常用的试验方法:空白阴性对照试验比较同一分析系统对照品与供试品相应色谱峰的吸收光谱色谱-质谱联用验证待测成分线性（Linearity）线性系指在设计的范围内，测试结果与供试品中被测物浓度直接呈正比关系的程度。线性试验方法制备至少包含5个浓度（梯度浓度）的对照品溶液，分别进样测定以测得的响应信号作为被测物浓度的函数作图，观察是否呈线性最小二乘法进行线性回归范围（Range）范围系指能达到一定精密度、准确度和线性，测试方法适用的高低限浓度或量的区间。确认方法是通过把含有被测物的样品在范围的两个极端和范围内进行测试，考察是否可达到精密度、准确度的线性的要求。范围（中药和复方制剂）建议考察值：含量标示为1-10%，考察的范围为±30%；含量标示小于1%，考察的范围为±50%；例：生马钱子含士的宁应为1.20-2.20%建议考察范围0.84-2.86%马钱子粉含士的宁应为0.78-0.80%建议考察范围0.39-1.23%稳定性试验目的：选定最佳的测定时间，至少3小时以内稳定。考察方法:每间隔一定时间测定一次,精密度（Precision）精密度系指在规定的测试条件下，同一个均匀供试品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。重复性(Repeatability)中间精密度(Intermediateprecision)重现性(Reproducibility)准确度(Accuracy)系指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，一般用回收率(%)表示。以经典方法的测定值作为真值，建立方法的测定数据与之比较（该法适用于化学单体药物）以加入对照品测定的回收率表示，一般有空白回收（制剂空白）和加样回收测定的方法（中药材、复方制剂等）准确度(Accuracy)报告的数