第八章医用高分子材料的稳定与降解.

第八章医用高分子材料的稳定与降解四川大学高分子科学与工程学院ApplicationsofBiodegradablePolymers“人耳”老鼠国家“973”计划首席科学家、上海组织工程与开发中心主任曹谊林教授方法是将裸鼠的背上割开一个口子，然后将已经培养好的“耳朵”植入后缝合。“耳朵”是在此之前一周开始制备的。先用一种高分子化学材料——聚羟基乙酸作成“人耳”的模型支架，然后让细胞在这个支架上繁殖生长。支架最后会自己降解消失，“耳朵”便与老鼠浑然成为一体。什么是生物医用材料生物医用材料是一类用于诊断、治疗或替换人体组织、器官或增进其功能的新型高技术材料，是材料科学技术中的一个正在发展的新领域，不仅技术含量和经济价值高，而且与患者生命和健康密切相关。近10多年以来，生物医用材料及制品的市场一直保持20％左右的增长率。生物医用材料可分为医用金属材料、医用陶瓷材料和医用高分子材料三大类意义和目的生物医学材料应用广泛，仅高分子材料，全世界在医学上应用的就有90多个品种、1800余种制品，西方国家在医学上消耗的高分子材料每年以10％～20％的速度增长。随着现代科学技术的发展尤其是生物技术的重大突破，生物材料的应用将更加广泛。生物材料市场发展势头迅猛，其发展态势已可以与信息、汽车产业在世界经济中的地位相比。2000年全球医疗器械市场己达1650亿美元，其中生物医学材料及制品约占40％～50％。组织工程支架材料、药物缓释材料、心血管系统修复材料、血液净化材料、外科修复和矫形装置等都是高速增长的领域。生物材料前沿研究不断取得进展，将开拓更为广阔的市场空间，并为常规材料的改整和创新提供导向。预计在今后15～20年间，生物医学材料产业可达到相当于药物市场份额的规模。775万肢残患者和每年新增的300万骨损伤患者需要大量骨修复材料，2000万心血管病患者每年需要24万套人工心瓣膜，2亿至3亿肝炎患者每年需要30万个人工肝，肾衰患者每年需要12万个肾透析器。在亚洲，肿瘤是死亡的主要原因之一；随着人们生活质量的提高，整形、美容正在兴起；计划生育对生物医学材料市场的需求正在增长。人造皮肤、组织粘合剂、防组织粘连剂等的年增长率达45%左右。我国是生物材料和器械的需求大国8.1医用高分子材料体内降解机理希望稳定－－长期植入的材料希望降解－－短期、释放生物活性物质与聚合物本身结构、聚合单体、添加剂、分子量及其分布、结晶度、表面形态等性质有关与材料在体内所处的环境有关，包括体液、有机大分子（如蛋白质等）、酶、自由基、细胞等Thehypothesisconcerningcell/polymerfeedbackcontrolofbiodegradationofbiomedicalpolymerpolymerCellAdhesionCellActivationMediatorSecretionCellRespiratoryBurstPolymersurfacedegradationPolymerdegradationproductsComposition,AdditivesSurfacePropertiesandMorphologyProteinadsorption:CompositionDensityCoverageActivityDensityCoverage生物学环境定义：指处于生物系统中的生物医用材料周围的情况或条件，包括与其接触的体液、有机大分子、酶、自由基、细胞等多种因素。生物学环境可分为四个级别：生理环境：受化学和热学条件控制生物生理环境：生物学条件加上适当的细胞产物（如血清的蛋白、酶）生物环境：生物生理条件加上适当的有生命的活跃的细胞细胞周围环境：生物环境的一种特殊情况，即：直接邻近有生命的活跃细胞周围的条件降解机理水解作用酶解作用细胞免疫机械应力或应变MechanismsofHydrolysis(Oneexample,forpolyesters)Acid-catalyzedhydrolysis:Base-catalyzedhydrolysis(saponification):环境应力开裂金属离子氧化降解降解机理总结经过大量研究表明，炎性反应细胞所释放的酶（氧化酶和水解酶）、氧化剂（O2－，H2O2，OH）、酸性物质（如脂肪酸）以及体液中的物质（Ca2+,磷脂，胆固醇）等构成了降解环境。所有非内皮化人工合成材料表面在体内均激发一定程度的免疫反应，如炎性反应，因此，在体内所有的材料都有降解的可能。材料炎性反应取决于材料表面与体液中蛋白质的相互作用，蛋白的吸附和变性是细胞和材料界面上生物学反应的原因。8.2生物医用高分子的稳定化添加生物抗氧剂如维生素E结构上设计生物稳定的结构含硅的聚合物含氟的聚合物8.3可降解的生物医用高分子材料定义：是指在生物体内经水解、酶解等过程，逐渐降解成低分子量化合物或单体，降解产物能被排出体外或能参加体内正常新陈代谢而消失的材料。按在活体内分解的性质分类水解型：低级脂肪族聚酯（如聚乳酸、聚乙醇酸）、聚己内酯、聚酸酐、聚原酸酯等酶解型：天然蛋白质、合成多肽、多糖类、核酸、聚羟基丁酸等按天然和人工合成分类天然材料：胶原、壳聚糖、纤维素、蛋白质、天然珊瑚合成材料：聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、聚酸酐、聚原酸酯等8.3.1天然的可降解聚合物材料胶原优点无抗原性生物相容性好可参与组织愈合过程缺点降解快机械强度小应用烧伤创伤敷料骨移植替代材料组织再生诱导物交联方法物理交联化学交联纤维蛋白一类主要的不溶于水的蛋白质，通常都含有呈现相同二级结构的多肽链,多存在于血液中，当我们为了不让新鲜的猪血凝固，而搅拌猪血，就是破坏了纤维蛋白。许多纤维蛋白结合紧密，并为单个细胞或整个生物体提供机械强度，起着保护或结构上的作用。纤维蛋白纤维蛋白使最早使用的医学材料之一纤维蛋白本身作为天然细胞外介质成分，有较好介导细胞间信号传导及相互作用的性能。应用：软骨组织工程甲壳素及其衍生物甲壳素(chitin)亦称甲壳质,化学名称为聚β(1,4)-2-乙酚氨基-2-脱氧-β-D-葡萄糖,广泛存在于昆虫、甲壳纲动物外壳及真菌细胞壁中,是自然界中产量仅次于纤维素的天然多糖，是一种低等动植物的组成部分，是少见的带正电荷的聚合物。自然界每年合成的甲壳素估计有数十亿吨之多。特点无毒性、无刺激性生物相容性生物可降解性应用人工皮肤骨修复材料手术缝线抗凝血材料肾用膜8.3.2人工合成的可降解聚合物材料Biodegradablesolidsmayhavedifferingmodesofdegradation:ScanningelectronmicrographsofPLAandPLGApolymersamplesundergoingbulkorsurfaceerosionbyalteringdegradationconditions8.3.2.1聚原酸酯(Polyorthoesters,POE)POE是通过多元酸或多元原酸酯与多元醇类经无水条件下缩合形成原酸酯键而制成。疏水型聚合物不溶于水，溶于THF等有机溶剂降解产物无毒、无副作用降解为“表面融蚀”（surfaceerosion）POE的水解机理按主链结构的不同POE分三类1.二元醇与原酸酯和原碳酸酯经酯交换反应合成的POE其中R1是一个多价烃基,R2和R3也是烃基,但其中至少有一个与图中的碳原子通过一个氧原子连接。这类POE的水解反应其降解产物中有结构为H-O-C(R2R3)-O-H的有机酸,这种酸性能催化酯键的水解,因此这类POE有能够自催化降解的功能。此类POE的特点在加工过程中,因为这类POE是固体,所以可通过熔融挤出成形,制成片状,棒状或纤维状,或压制成形,还可以用溶剂挥发法成膜。在其临床应用中,可将其制成膜状,包载消炎药物和止血药物,贴在创口上,促进创口的愈合;制成小片,植入眼腔内,释放药物治疗眼疾;还可以制成骨钉等短期体内植入物。2.双烯酮与多元醇反应制备的POE双烯酮与多元醇制备POE的聚合反应赋形剂酸赋形剂－－加速POE水解衣康酸、己二酸、辛二酸等小分子有机酸碱赋形剂－－减缓POE水解常用NaOH这类POE的特点在聚合过程中,若混入三元醇,则会形成支链或交联的网状结构,这种交联POE的降解也是发生在酯键处,但由于交联作用,不能马上分解为可溶于水的小分子,融蚀作用不明显,而且由于降解引起了基材结构的缺陷,药物分子可通过这些缺陷溶于水中,这种药物控释机理由原来的以降解控制为主变为以扩散控制为主。3.由烷基原酸酯与三元醇聚合成的POE所用原酸酯主要有三甲基原乙酸酯,三乙基原乙酸酯。三元醇：直链的1,2,6-己三醇和环状的1,1,4-环己三甲醇等。这种POE的优点固体药物能与和聚合物直接通过机械方法混合均匀,不用加热,也无需溶剂协助,操作简便。可以用较粗的针式注射器注入体内。8.3.2.2聚酸酐（polyanlydrides）20世纪80年代，MIT的Langer注意到酸酐易于水解的特性，成功将聚酸酐用于药物控释领域，开创了聚酸酐研究的新纪元。1996年，FDA批准聚酸酐应用于复发恶性脑胶质瘤的术后辅助化疗。合成方法高真空熔融缩聚法－－普遍采用光气或双光气法－－基本不采用酰氯－羧酸酰化法－－分子量小，机械强度差，无实用性开环聚合法－－转化率、分子量有待提高聚酸酐的降解优异性能表面融蚀特性－－生物可降解材料使药物接近零级释放的重要条件降解速度和药物释放速度可调无突释效应，保证了释药体系的安全性良好的生物相容性，细胞毒性小，无致炎、致热、致突变、致畸等严重病变组成的药物控释体系具有很好的稳定性在临床医疗上的应用脑胶质瘤等恶性实体瘤骨髓炎胰岛素依赖性糖尿病局部给药，药剂量小，毒副作用小，持续给药时间长8.3.2.3聚氨基酸（Polyamineacid）降解产物为人体必须的氨基酸,生物相容性较好氨基酸本身具有多个活性基团点位,不论是均聚或共聚,它都保留着某些活性基团,这些基团为材料的功能化具备了条件。聚氨基酸材料的功能性对聚氨基酸材料的研制中,一方面要寻找氨基酸最佳母体结构配比,另一方面则可对已合成的材料进行功能化。在合成过程中可通过对材料开环或键入功能性基团使所制备的材料具有智能性。一般而言,在药物接入率相同的情况下,侧链基越长,释放越快;由于空间位阻的影响,药物本身的结构也有影响,结构复杂的药物易与长侧链的母体材料结合。聚氨基酸的降解通过酰胺键的酶解来实现不同个体之间酶活性的差异很大，很难重现和控制它在体内的降解速度假－聚氨基酸原因：酰胺键在聚合物主链中反复出现，影响了它的机械性能。定义：天然氨基酸通过非酰胺键结合在一起的聚合物。特点：经过主链结构调整的“假－聚氨基酸”与天然氨基酸相比，机械性能得到改善。应用手术缝合线材料人工皮肤药物控释体系8.3.2.4聚己内酯（polycaprolactonePCL)1.结构：由单体ε－己内酯在阳离子、自由基及混合型催化剂作用下开环聚合而成。2.降解酯键的水解，水解中间产物末端的羧基基团对PCL的降解起催化作用－－分子量不断下降，不发生形变和失重体内酶对PCL片段的进一步降解起主要作用－－分子量降低到一定数值后，材料开始变为碎片并发生失重，逐渐被机体吸收、排泄PCL的降解3.性质ε-己内酯单体和PCL无毒性，生物相容性好PCL的降解速度慢，且多种治疗型药物在PCL中具有良好的通透性。可降解性原料易得8.3.2.5聚乳酸（PLA)与聚乙交酯（PGA)聚乳酸(PLA)聚乳酸(PLA)又称聚丙交酯,是目前最有前途的可生物降解聚合物之一。ＰＬＡ的原材料(淀粉和纤维素)是不会增加大气中二氧化碳的农产品。ＰＬＡ的最终降解产物是H2O和CO2，中间产物乳酸也是体内正常得糖代谢产物。1.PLA的合成直接法该法生产出的聚乳酸的相对分子量小于4000,强度低,