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药物化学期末复习资料重点：☆β-受体阻滞剂构效关系①对芳香环要求不严格，苯、萘、杂环均可；②具有萘环或相似结构者β受体选择性不强，具有苯环及环上有酰胺或醚结构者对β1受体高度选择；③侧链亚甲氧基是药效结构，以S、CH2取代O作用降低；④N上取代基为异丙基、叔丁基活性最高。☆二氢吡啶类钙通道阻滞剂构效关系①二氢吡啶环为必需结构，如为吡啶则作用消失，苯环与二氢吡啶环互相垂直；②3，5位的酯为活性必需，且酯基不同则C4为手性碳，选择性更高；③苯环邻、间位带吸电基NO2、Cl药效提高；④2，6位之一有大基团替代甲基活性更高；⑤1位N原子上不宜有取代基。☆β-内酰胺抗生素的结构特点：具有四个原子环组成的β-内酰胺环，为必需基团，且张力大不稳定。另外酰胺侧链和羧基也是主要药效基团。☆青霉素类构效关系①β－内酰胺环及与其骈合的五元环为必需结构，2、5、6位手性碳为活性必需；②6位侧链为主要修饰基团，可影响抗菌谱、耐酸、耐酶等活性；③2位羧基为重要的活性基团，不可取消或替换，但可成酯制成前药；④3位甲基非活性必需。构效关系头孢菌素类构效关系①β－内酰胺环及与其骈合的六元环为必需结构；②7位侧链为主要修饰基团，可影响抗菌谱、耐酸、耐酶等活性；③杂环上S被O或CH2取代时，活性保持且成为其他类型的β-内酰胺抗生素；④A位可引入甲基、氯原子、含氮杂环，活性均强;⑤羧基和双键均为活性基团，且双键不可移位。磺胺类药物的构效关系①苯环为活性必需，如被其他环代替或在苯环上引入其它基团可使活性降低或消失；②氨基与磺酰氨基为活性关键，且在苯环上必须互为对位；③磺酰氨基上的N一般为单取代，且杂环取代抗菌活性增加，如双取代则失去药效。巴比妥类（第一代）构效关系①5位必须双取代，否则无效；且碳原子总数要在4～8之间，脂水分配系数适中、药效佳。②5位取代基为烯烃作用时间短，为烷烃或芳烃作用时间长。③2位碳上的O换成S或1位N上引入甲基（海索比妥），起效快，作用时间短。镇痛药构效关系①苯环和哌啶为基本结构；②必有一个碱性中心（叔胺），且与芳环在同一平面；③酚羟基为必需基团；④醇羟基被烃化、酯化、去除，7~8位双键饱和，则活性和成瘾性均上升。肾上腺素受体激动剂构效关系①β-苯乙胺为基本结构，苯环及β-碳上带有羟基作用增强；②苯环和胺基相隔2个碳，作用最强；③R1引入甲基，作用强度减弱，时间延长；④R2取代影响α、β受体效应：（1）无：α效应（去甲）；（2）甲基：α、β效应（肾上）；（3）异丙基或叔丁基：β效应（异丙等）。ACEI(血管紧张素转化酶抑制剂)构效关系①吡咯烷上的羧基是药效结构，若酯化可增加脂溶性，有利吸收；②吡咯烷上引入亲脂基团增强活性，延长作用时间；③巯基可用羧基、酯基等取代；④脯氨酸L-构型活性高，并可由其他氨基酸替换。HMG-CoA还原酶抑制剂构效关系：①羟基酸结构为活性必需；②六氢萘母核可换成苯环、吡咯、吡啶等，3位甲基可换成羟基；③母核与羟基酸间以乙基或乙烯基连接为佳。作用机制镇痛药的作用机制（三点结合）①分子中具有一个平坦的芳香结构（苯环），它可以通过范德华力与受体平坦部位相结合。②具有一个碱性中心，并能在生理条件下大部分电离为阳离子与受体中的阴离子部位通过静电引力相吸引。③分子中呈椅式构象的哌啶环的烃基部分突出于平面前方，与受体空穴部位相适应。而碱性中心与平坦结构在同一平面。精神病（治疗）机制发病：可能与患者脑内DA过多有关。药物：阻断中脑-边缘系统及皮质通路的DA受体阿片类镇痛药物作用机制：阿片类药物的镇痛作用机制是多方面的：与外周神经阿片受体结合，阿片类药物又可与位于脊髓背角胶状质（第二层）感觉神经元上的阿片受体结合，抑制P物质的释放，从而阻止疼痛传人脑内；阿片物质也可作用于大脑和脑干的疼痛中枢，发挥下行性疼痛抑制作用。而ACEI作用机制主要是抑制ACE活性，减少血管紧张素Ⅱ的生成，减少缓激肽的水解，导致血管舒张、血容量减少血压下降。此类药的作用与血浆肾素水平有密切关系，对血浆肾素活性高者效果更好肾素-血管紧张素系统(ARB)作用机制主要是血管紧张素II受体拮抗剂对血管紧张素II受体（主要为AT1）的阻断。羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂作用机制：内源性胆固醇由乙酸经26步在肝脏合成,HMG-CoA还原酶为其中的限速酶，能将HMG-CoA还原为甲羟戊酸,为胆固醇合成关键环节，抑制该酶可减少胆固醇合成。β-内酰胺抗生素的作用机制：通过抑制粘肽转肽酶，使转肽反应停止，从而阻断细胞壁合成，导致细菌死亡喹诺酮抗菌药物的作用机理通过抑制细菌DNA螺旋酶和拓扑异构酶干扰DNA合成，导致细菌死亡而起到抗菌作用。磺胺类药物的作用机制磺胺类药物与对氨基苯甲酸（PABA）竞争性拮抗，干扰了二氢叶酸合成酶对PABA的利用，导致叶酸合成受阻，最终抑制了细菌的生长。类型分类β-内酰胺抗生素分类青霉素类、头孢菌素类、非经典的β-内酰胺类b-受体阻滞剂类型①非选择性b-受体阻滞剂：b1和b2均阻，如普萘洛尔；②选择性b1受体阻滞剂：主要阻断b1，如美托洛尔；③非典型的b受体阻滞剂：对α、β都阻，如拉贝洛尔。调血脂药的分类：羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（他汀类）和影响胆固醇及甘油三酯代谢药物烷化剂类药物的结构类型:氮芥类、乙撑亚胺类（亚乙基亚胺）、亚硝基脲类、甲磺酸酯及多元醇类、金属铂类按环氧酶选择性不同分类：①COX-1特异：只抑1，如小剂量阿司匹林；②COX无选择性：同时抑1和2，如大量阿、布洛芬、双氯芬酸钠等；③COX-2选择性：主要抑2，大量同时抑1，如尼美舒利、美洛昔康；④COX-2特异性：只抑2，如罗非昔布、塞来昔布。抗胃溃疡药物种类①抗酸药②抑制胃酸分泌药（H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂）③粘膜保护药④抗菌药其他血管紧张素转化酶(ACE)主要作用是将血管紧张素Ⅰ转化为具有强烈缩血管作用的血管紧张素Ⅱ；此外ACE还能够催化有促血管舒张作用的缓激肽水解。合理药物设计在生理病理知识基础上提出相对合理的假说，来设计药物化学结构的方法。喹诺酮类药物化学结构与毒性的关系①3、4位为羧基、酮碳基——易与金属离子形成螯合物，降低活性，使离子流失；②8位氟烯结构——光毒性；③吡咯、环丙烷——抑制P450药物代谢酶；④哌嗪——增加中枢渗透性。先导化合物：是指有独特结构且具有一定生物活性的化合物先导化合物的主要来源（发现途径）随机发现、从天然产物得到、以现有药物为先导化合物、以活性内源性物质为先导化合物、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物的优化方法生物电子等排体替换、前药设计、软药设计、定量构效关系研究生物电子等排体替换①电子等排体（经典）：外层电子数相等的原子、离子或基团。②生物电子等排体(非经典电子等排体)：具相似理化性质和和生物活性的基团。从可卡因到普鲁卡因启示：从可卡因到普鲁卡因的发展过程，启示人们可以从简化天然产物的结构来寻找新药。天然生物活性物质，例如，动物、植物、海洋生物、微生物等体内的活性成分，以及矿物有效成分是先导化合物的重要来源。在药物发展的早期，利用天然活性物质几乎是惟一的治疗手段，时至今日，从动植物和微生物体内分离鉴定具有生物活性的物质，仍然是先导化合物甚至是药物的主要来源。天然活性成分往往有新颖的结构类型，新型结构常常具有独特的药理活性。