药物在胎儿体内的分布

主讲人：高媛药剂学专业，2012S396一、胎盘屏障和胎儿的血液循环胎盘屏障：胎盘屏障是胎盘绒毛组织与子宫血窦间的屏障，胎盘是由母体和胎儿双方的组织构成的，由绒毛膜、绒毛间隙和基蜕膜构成。绒毛膜内含有脐血管分支，从绒毛膜发出很多大小不同的绒毛，这些绒毛分散在母体血之中，并吸收母血中的氧和营养成分，排泄代谢产物。胎盘屏障功能类似血脑屏障。从妊娠第13天起，绒毛开始形成血管，子宫内膜螺旋动脉伸入绒毛间隙，第4-5周，胎盘循环开始建立并逐渐完善，此时母体任何药物必须通过胎盘循环才能到达胎儿循环。胎儿血液循环模式图二、胎盘的药物转运方式简单扩散是胎盘药物转运的主要方式，与药物分子量、解离度、脂溶性有关主动转运K+、Na+、VB12、氨基酸等，能量阻断剂可影响转运特殊转运某些药物在转运前需经胎盘代谢后才通过胎盘，如抗坏血酸，先转化为去氢抗坏血酸通过胎盘进入胎儿循环，继之在胎儿体内再还原成抗坏血酸三、影响药物向胎盘转运的因素1.药物的理化性质脂溶性大，分子量小（一般是600以下），非解离型药物易通过胎盘2.药物的蛋白结合率不与蛋白结合的游离药物才能通过胎盘3.用药时胎盘的功能状况胎盘血流量，胎盘代谢，胎盘生长4.药物在孕妇体内的分布特征四、胎儿体内药物分布胎儿与母体药物分布不同，胎儿体内各部分药物分布也有差异，原因在于：1.药物的蛋白结合率2.胎盘膜的透过性3.胎儿体内各组织屏障的成熟程度将苯妥英钠连续注入母体达稳态后，发现胎儿血液中浓度仅为母体一半左右，这与胎儿血浆总蛋白含量较母血低有关。注射苯妥英钠1h后测得胎儿的脑/肝浓度比为0.6，而母体的比值仅为0.4，可见药物易进入胎儿脑内，这与胎儿血脑屏障尚未发育成熟有关。抗凝剂-----华法林、肝素华法林：是香豆素类抗凝剂的一种，在体内有对抗维生素K的作用。可以抑制维生素K参与的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的在肝脏的合成。肝脏微粒体内的羧基化酶能将上述凝血因子的谷氨酸转变为γ-羧基谷氨酸，后者再与钙离子结合，才能发挥其凝血活性。本药的作用是抑制羧基化酶，从而发挥抗凝效应。主要用于防治血栓栓塞性疾病。华法林分子式：C19H16O4Na分子量：308.33因为华法林分子量太小，在治疗妊娠患者血栓或栓塞时易通过胎盘并致畸胎及中枢神经系统异常。流产或死胎率均高达16—17%。妊娠期使用本品可致“胎儿华法林综合征”发生率可达5～30%。表现为骨骺分离、鼻发育不全、视神经萎缩、智力迟纯，心、肝、脾、胃肠道、头部等畸形。妊娠后期应用可致出血和死胎，故妊娠早期3个月及妊娠后期3个月禁用本品。遗传性易栓症孕妇应用本品治疗时可给予小剂量肝素并接受严密的实验监控。肝素肝素是一种抗凝剂，是由二种多糖交替连接而成的多聚体，在体内外都有抗凝血作用且疗效很好。临床上把它作为抗凝剂，广泛应用于血栓栓塞性等疾病。肝素是一种由葡萄糖胺，L-艾杜糖醛苷、N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸交替组成的黏多糖硫酸脂。分子量：1200~40000肝素的分子量较华法林大，不能通过胎盘，所以孕妇在选择抗凝剂时应首选肝素，以免影响胎儿的凝血功能，造成严重不良反应。妊娠期用药对胎儿的危害大致可分为毒性和致畸两类一、毒性作用：一般情况下，妊娠早期可以导致胚胎死亡或流产。在中晚期会影响胎儿的发育。如果药物仅是影响了胎儿的某一脏器功能，就会使这一脏器功能异常，以致引起各种新生儿疾病。二、胎儿畸形：表现为胎死宫内或出生不久死亡。存活的新生儿并发有畸形，由药物引起的出生缺陷约占2~3%。妊娠期用药原则为做好优生优育，降低药物对胎儿造成的不良影响，孕期用药应慎重选择，遵守用药原理。1、应在医生指导下用药，孕妇不要随意用药。2、医生选择对孕妇使用的药物时应按照妊娠药物分类选择有效安全的药物。3、注意用药剂量和使用时间，根据病情及时停药或减量，避免长期大量用药，尽量避免多药联合运用。意义孕期用药时，既须知道药物对孕妇的作用与副作用，更须知道药物对胎儿的作用和副作用。绝大多数药物对母儿的作用是相似的，可能只有轻重和多少的区别；但是也有个别的药物母儿的作用是迥异的。如“反应停”致畸事件。药物的脂肪组织分布脂肪的特点：分布面积大，占体重的10%-30%……药物贮库血液循环慢脂溶性越高，在脂肪中分布越多，蓄积越多，消除越慢……减毒，保护机体例如：硫喷妥