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第二十三节血液及造血系统药理一、抗贫血药1.缺铁性贫血：铁制剂。2.巨幼红细胞性贫血：叶酸、维生素B12。（一）铁剂①口服铁剂Fe2+形式易被吸收，还原性物质促进铁的吸收；②胃酸（HCl）、VitC促进Fe3+转化为Fe2+，促进吸收；③鞣酸、磷酸盐、抗酸药等可使铁盐沉淀，妨碍吸收；④铁盐能与四环素形成络合物，互相影响吸收。铁进入细胞内的线粒体与原卟啉结合形成血红素，再与珠蛋白结合形成血红蛋白而发挥作用。⑤主要用于因月经过多、消化道溃疡、痔疮等慢性失血性贫血，营养不良、妊娠、儿童生长期等引起的缺铁性贫血。⑥主要不良反应为对胃肠道有刺激性，引起腹部不适、腹痛、腹泻等，饭后服用可减少刺激性。有时发生便秘。⑦常用有硫酸亚铁、枸橼酸铁铵和右旋糖酐铁等。口服制剂：硫酸亚铁（首选）、枸橼酸铁铵（Fe3+）；注射制剂：右旋糖酐铁；不良反应：口服制剂：胃肠刺激，便秘（因生成FeS）；注射制剂：过敏，心悸、胸闷、血压下降等。中毒与抢救：小儿误服1g以上急性中毒，表现为：循环障碍，休克，胃粘膜坏死，抢救：去铁胺。（二）叶酸①作用：参与嘌呤和嘧啶的形成；作为甲基供给体，传递一碳单位；②应用：各种原因引起的巨幼红细胞性贫血；营养性、妊娠期和婴儿期巨幼红细胞性贫血疗效好；对维生素B12缺乏所致“恶性贫血”，大剂量叶酸可纠正血象、但不能改善神经症状。（三）维生素B12①作用：维生素B12为细胞分裂和维持神经组织髓鞘完整所必需的辅酶，并参与体内多种生化反应。如参与核酸和蛋白质的合成、促进FH4类辅酶的循环利用、促进脂肪代谢的中间产物甲基丙二酸转变为琥珀酸而参与三羧酸循环，保持有鞘神经纤维功能的完整性等。②应用：主要用于治疗恶性贫血和其他巨幼红细胞贫血，也用于神经炎、神经萎缩、神经痛等、白细胞减少症、再生障碍性贫血、小儿生长发育不良、牛皮癣、日光性皮炎等的辅助治疗。③注意：口服维生素B12必须与胃壁细胞分泌的内因子（糖蛋白）结合，才能免受消化液破坏。当胃黏膜萎缩而致内因子减少时，维生素B12吸收减少。二、促凝血药及抗凝血药血液凝固机制：（一）促凝血药维生素K：维生素K为甲萘醌类物质，主要有脂溶性的K1、K2和水溶性的K3、K4。K1由植物合成，K2由肠道细菌产生，K3、K4由人工合成。（1）药理作用：维生素K是肝脏合成凝血酶原（因子Ⅱ）和凝血因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ时不可缺少的物质。参与这些凝血因子肽链末端的谷氨酸残基羧化。这一过程中，首先氢醌型维生素K被转化成环氧化物，后者又在NADH作用下，再还原成氢醌型，重新参与羧化反应。维生素K缺乏或环氧化物还原受阻，使这些凝血因子合成减少，导致凝血酶原时间延长并引起出血。（2）临床应用：①维生素K缺乏症：主要用于因维生素K缺乏引起出血性疾病，如阻塞性黄疸、胆瘘，因胆汁分泌不足导致维生素K吸收障碍；早产儿及新生儿肝脏维生素K合成不足；广谱抗生素抑制肠道细菌合成维生素K；肝脏疾病引起凝血酶原和其他凝血因子的合成减少等引起的出血性疾病。注意：先天性或严重肝病致低凝血酶原血症无效。②抗凝药过量的解毒：治疗双香豆素类或水杨酸过量引起的出血。维生素K与这些药物结构相似，可竞争性拮抗其抗凝的作用。③治疗胆道蛔虫所致的胆绞痛。（3）不良反应①K1：最少，过敏（面部潮红、出汗、胸闷，血压剧降）；②K3：较多。口服致胃肠反应；注射引起疼痛；大剂量致早产儿、新生儿溶血性贫血。2.抗纤维蛋白溶解药①抗纤维蛋白溶解药与纤溶酶中的赖氨酸结合部位结合，阻断纤溶酶的作用、抑制纤维蛋白凝块的裂解而止血。②常用的药物有氨甲苯酸（抗血纤溶芳酸）、氨甲环酸。③临床主要用于纤溶亢进所致的出血，如子宫、甲状腺、前列腺、肝、脾、胰、肺等内脏手术后的异常出血及鼻、喉、口腔局部止血。用量过大可致血栓形成。（二）抗凝血药1.注射用抗凝血药：肝素；低分子量肝素。2.口服抗凝血药：香豆素类：华法林。3.体外抗凝药：枸橼酸钠。1）肝素：为带负电荷的大分子物质，不易通过生物膜，肠道破坏失活，口服无效。皮下注射血药浓度较低，肌注易致血肿，静注后立即生效。⑴药理作用及机制：体内、体外均有迅速而强大的抗凝血作用。抗凝作用主要是通过激活抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）实现的。肝素含有大量负电荷，能与ATⅢ分子上带正电的赖氨酸结合，使ATⅢ分子构型发生变化，精氨酸活性部位被暴露，易与凝血因子中的丝氨酸结合，使凝血因子失活，抗凝作用加强。其它作用：抑制血小板聚集、降血脂、抗炎、抗血管平滑肌增生等。⑵临床应用①血栓栓塞性疾病，防止血栓的形成和扩大，临床主要用于心肌梗死、肺栓塞、脑血管栓塞、外周静脉血栓和心血管手术时栓塞等。②弥散性血管内凝血（DIC）早期：DIC早期以凝血为主，静注肝素具有抗凝作用，DIC低凝期出血不止，应以输血为主，辅以小剂量肝素。③其他：体内外抗凝，用于输血，体外循环和血液透析等的抗凝。⑶不良反应及禁忌症：①自发性出血：毒性较低，过量易致出血，应严格控制剂量，严密监测凝血时间，一旦出血立即停药，用硫酸鱼精蛋白对抗。②偶见过敏反应：如发热、哮喘、荨麻疹、鼻炎、结膜炎。③禁忌症：出血倾向者（肾功能不全、溃疡、严重高血压、脑出血、孕妇、先兆流产、外科手术后及血友病患者）。2）低分子量肝素（LMNH）普通肝素：3~30KD，平均15KD；低分子量肝素：平均1~12KD（3.5～7kD）；常用的药物：替地肝素、依诺肝素等。特点：低分子量肝素是用化学或酶裂解方法制备的，对Ⅹa抑制作用强，而对Ⅱa的抑制作用较弱；出血性不良反应亦较少。3）香豆素类抗凝剂常用药物：华法林（苄丙酮香豆素）、双香豆素、醋硝香豆素（新抗凝）、新双香豆素（双香豆索醋酸乙酯）等。它们的作用和用途相似，仅所用剂量、作用快慢和维持时间长短不同。1.作用机制①结构与维生素K相似，抑制肝脏对VitK依赖性凝血因子（II、VII、IX、X）的合成；②阻止氢醌型VitK（VitK的活性形式）的合成作用。特点：起效慢，作用时间持久。2.临床应用：血栓性疾病，用途与肝素相似。与肝素相比，香豆素类口服有效、价廉、奏效慢、维持时间长，但剂量不易控制，常采用先用肝素，再用香豆素类维持的序贯疗法。3.不良反应：自发性出血。症状与肝素类似，禁忌证同肝素，可用VitK解救；4.药物相互作用：与广谱抗生素、药酶抑制剂如甲硝唑、西咪替丁等合用，抗凝作用增强；与保泰松、甲苯磺丁脲等竞争血浆蛋白，使其游离药物浓度升高，抗凝作用增加；与药酶诱导剂如巴比妥类等合用，加速其代谢.抗凝作用减弱。三、纤维蛋白溶解药作用：使已经形成的纤维蛋白降解。1.链激酶：能与血浆纤溶酶原结合成复合物，引起构象变化，暴露出纤溶酶原的活性部位，进一步催化纤溶酶原转变为纤溶酶，纤溶酶能溶解刚形成的血栓中纤维蛋白，使血栓溶解，但对形成已久，并已机化的血栓无效。主要用于急性血栓栓塞性疾病，如急性肺栓塞，深部静脉栓塞以及导管给药所致的血栓及心梗的早期治疗。受链球菌感染过的患者，体内有抗链激酶抗体，可拮抗其作用，故首剂加大负荷量。主要不良反应为出血和过敏，注射部位出现血肿。出血性疾病、严重高血压、糖尿病、链球菌感染和亚急性细菌性心内膜炎、消化道溃疡，以及最近应用过肝素或香豆素类抗凝药物的患者均应禁忌，外科手术患者三日内不得使用本品。过敏反应有发热、寒战、头痛等症状。2.尿激酶：可直接激活纤维蛋白溶酶原转变为纤溶酶，起到溶栓作用。用途和不良反应与链激酶相似。四、抗血小板药常用药物：阿斯匹林、双嘧达莫（潘生丁）、噻氯匹啶、乙酰水杨酸等。1.乙酰水杨酸：是常用抗血小板药物，通过影响花生四烯酸代谢发挥作用。2.双嘧达莫（潘生丁）：本药能激活腺苷酸环化酶，促进ATP转化成cAMP，另一方面该药又能抑制磷酸二酯酶，减少cAMP的分解，cAMP具有抗血小板凝聚作用。主要用于防治血栓形成，与乙酰水杨酸合用效果更好。治疗量可有头痛、头晕等不良反应。3.噻氯匹定：能抑制纤维蛋白原与血小板膜受体结合，抑制血小板的聚集和释放达到抗血栓作用。主要用于脑血管和冠状动脉栓塞性疾病。偶见腹泻、出血等不良反应。五、升高白细胞药物和造血生长因子1.维生素B4：是核酸和某些辅酶的组成部分，参与体内RNA和DNA的合成，促进白细胞生成。临床主要用于放疗、化疗及某些药物引起的粒细胞下降及急性粒细胞减少症。2.重组人红细胞生成素：促进红细胞分化增殖，当红细胞生成素缺乏时则出现贫血。临床主要用于各种原因所致的红细胞生成素缺乏性贫血。3.重组人粒细胞集落刺激因子（非格司亭）：可促进造血干细胞从静止期进入细胞增殖周期，特别是对嗜中性粒细胞的作用尤为明显，使其增生、分化、成熟、释放，使外周血象的中性粒细胞明显增加，同时还具有增加嗜中性粒细胞的趋化及吞噬功能，刺激单核细胞和巨噬细胞生成。临床主要用于血液系统多种疾病的中性粒细胞减少症。4.重组人粒细胞／巨噬细胞集落刺激因子（生白能，沙格司亭）：与白细胞介素3共同作用于多向干细胞和多向祖细胞等细胞分化较原始部位，刺激骨髓细胞的分化、增殖、成熟，使粒细胞、单核细胞、巨嗜细胞增加，并使之活化，提高粒细胞的吞噬及免疫活性。临床主要用骨髓移植患者，促进白细胞增长，缩短中性粒细胞贫血的时间，延长存活时间，减少复发等。同时也用于化疗患者、再障、艾滋病患者中性粒细胞减少症的辅助治疗。六、血容量扩充药右旋糖酐：静注后可提高血液的胶体渗透压而扩充血容量、维持血压。右旋糖酐覆盖于红细胞、血小板和胶原周围，降低了血小板的粘附、凝集及血液黏稠度，阻止血栓形成和改善微循环。临床用于防止休克后期的播散性血管内凝血、心肌梗死和脑血栓。本药还有渗透性利尿作用，用于治疗脑水肿。偶见过敏反应如发热、胸闷、呼吸困难、出血时间延长。严重肾病，充血性心力衰竭和有出血倾向者禁用。心、肝、肾功能不全者慎用。