药疹的发病机理

药疹的发病机理和防治方法按照WHO国际药物监测合作中心的规定，药物不良反应（adversedrugreaction,ADR）是指在疾病的预防、诊断、治疗或功能恢复期，所用药物在正常用量情况下引起的一种有害且非预期的反应。由用药不当所引起的反应，如用错药物及剂量、滥用药物、自杀性过量服药等不包括在内。我国所制定的《药品不良反应监察报告制度》（草案）中明确规定不良反应的具体范围为：①所有危及生命、致残直至丧失劳动能力或死亡的不良反应；②新药投产使用后所发生的各种不良反应；③疑为药品所引致的畸形、突变、癌变；④各种类型的过敏反应；⑤非麻醉药品产生的药物依赖性；⑥疑为药品间互相作用导致的不良反应；⑦其他一切意外的不良反应。药疹（drugeruption）则是主要发生在皮肤及（或）黏膜上的药物不良反应，故亦称药物性皮炎(dermatitismedicamentosa)或称为皮肤药物反应(cutaneousdrugreactions,CDR)，即药物通过内服、注射、吸入、灌肠、栓剂使用，甚至通过破损皮肤等途径进入人体后，在皮肤粘膜上引起的炎症性皮疹，严重者尚可累及机体的其他系统。据统计，药疹占ADR的1/4-1/3，新加坡卫生部药物警戒权威机构统计2003年药疹占ADR中46﹪。药物不良反应由来已久，但在20世纪后期以来，医药学高度发达，表现得更为突出。不但发病率逐渐增多，新型的药物反应也在不断的出现。因此，ADR是一类不断发展的疾病，需要我们更多的去认识。皮肤是ADR中最常累及的器官，药疹在ADR中最为常见，波士顿药物监测协作组在37000名住院患者中统计医院常用药物的药疹发生率为2%。Hunziker等(1997)报告了瑞士3家医院1974-1993年20年中药疹患者数，在48005住院患者中有1317人（2.7%）发生过药疹。最常见的致病药物为青霉素及磺胺类，最常见的反应类型为斑丘疹形皮疹（91.2%）及荨麻疹形皮疹，与上述波士顿调查结果相似。而在法国，一项大规模研究报告在住院病人中，药疹发病率约0.5﹪，外科病人中则为0.01﹪。但仅有约55﹪患者可确定药疹的发生与一种特别的药物有关。在临床表现中，主要为单纯的发疹型（75-95﹪）及荨麻疹型（5-6﹪）。严重的药疹比较少见，Roujeau等（1990）及Schof等（1991）分别报告了在法国和德国所作的5年基于人口调查的回顾性研究，表明中毒性表皮坏死松解症（toxicepidermalnecrolysis,TEN）发生率在法国为1.2/100万，在德国为0.93/100万。Rzany等（1996）通过前瞻性研究，发现Stevens-Johnson综合症(SJS)、TEN、SJS/TEN重叠）发生率在德国为1.53/100万。Chan等（1990）报告了美国部分城市1972—1986年严重药疹发生率，在20~64岁组为1.8/100万，而20及65岁组则分别为7/100万及9/100万，最常见的致病药物为苯巴比妥、呋喃妥英、复方磺胺甲恶唑、氨苄西林及羟氨苄西林等。上海市几所大医院皮肤科协作先后对1949-1954年的20万、1955-1958年的28万及1982-1986年的38万门诊初诊患者皮肤情况进行统计分析，其中药疹在初诊患者中的比数分别占0.5%、1.2%及2.37%。【病因及发病机制】（一）病因20世纪60年代初，上海华山医院皮肤科统计的致病药物主要有4大类：以磺胺类占首位（21.6%），其余依次为阿司匹林、安乃近为首的解热镇痛剂（14.3%），青霉素为首的抗生素制剂（12.3%）及苯巴比妥为首的镇静安眠剂（11%）。到90年代初统计则以抗生素类占首位（25%），而其中以头孢菌素占多数；抗痛风药（别嘌呤醇）与抗生素类并列（25%），其余依次为解热镇痛剂（19.2%）、镇静抗惊厥剂（13.5%）及磺胺类（11.5%）后者均为复方新诺明SMZ+TMP）。这与60年代初的统计有了较大变化。除上述几大类，报道较多的还有痢特灵、非类固醇抗炎剂、噻嗪类、普鲁卡因、免疫抑制剂、抗癌药及血清生物制品等。中草药制剂诱发的药疹及其他不良反应相对较少。黄进华等选定1991-2002年《中华皮肤科杂志》等专业杂志作为资料来源,在共3285例药疹中,致敏药物所占比例如下：抗生素类药物42.25%(1388例),解热镇痛类17.32%(569例),磺胺类7.76%(255例),镇静安眠及抗癫痫类6.39%(210例),异种血清及疫苗类3.14%(103例),中药类4.47%(147例),别嘌呤醇5.63%(185例),喹诺酮类2.41%(79例),其它10.62%，(349例)。常见引起不同类型药疹的药物见表1。表一：引起药疹的常见药物药疹类型常见药物大疱性表皮松解型药疹苯妥英钠、非甾体抗炎药、别嘌呤醇、磺胺、呋喃坦啶、柳氮磺胺吡啶、青霉素、链霉素、阿莫西林、盐酸哌唑嗪、噻苯达唑等剥脱性皮炎型药疹青霉素、磺胺、对氨基水杨酸、砷剂、金化合物、汞制剂、异烟肼、氯磺丙舒、酚噻嗪等多形红斑型药疹青霉素、氨苄青霉素、链霉素、磺胺、柳氮磺胺吡啶、四环素、二甲胺四环素、灰黄霉素、酮康唑、苯妥英钠、酚噻嗪、非甾体抗炎药、氨甲喋呤、炔雌醇、可待因、甲氰咪呱、速尿、别嘌呤醇等麻疹型、猩红热型药疹青霉素、氨苄青霉素、链霉素、四环素、氯霉素、磺胺、灰黄霉素、氨基水杨酸、抗惊厥药、抗组胺药、氯噻嗪、胰岛素、白消安、酚噻嗪类、砜、硫氧嘧啶、别嘌呤醇等荨麻疹型药疹青霉素、氯霉素、链霉素、四环素、磺胺、灰黄霉素、水杨酸盐、酚噻嗪、胰岛素、巴比妥酸盐、吲哚美辛等固定型药疹四环素、二甲胺四环素、磺胺、三甲氧苄氨嘧啶、甲硝唑、口服避孕药、巴比妥酸盐、水杨酸盐、非那西汀、酚噻嗪、安替比林、奈普生、导眠能、安眠酮、金、奎尼丁等湿疹型药疹胂凡纳明、氯丙嗪、异丙嗪、氯噻嗪、水合氯醛、眠尔通、新霉素、青霉素、链霉素、磺胺、庆大霉素、卡那霉素、普鲁卡因、雷锁辛、维生素B1、碘化物、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、氨茶碱等紫癜型药疹抗生素类、巴比妥类、非甾体抗炎药、利尿药、奎宁等痤疮型药疹皮质激素、口服避孕药、雄激素、苯妥英钠、异烟肼、氟哌啶醇等脓疱型药疹大环内酯抗生素、β－内酰胺抗生素、某些生物制剂如粒细胞、巨噬细胞集刺激因子等（二）发病机制药疹的发病机制很复杂，大体可分为免疫性（变态反应性）和非免疫性（非变态反应性）两类，前者为主导。还与很多其他影响因素有关。1、免疫性反应机制某些药物如血清、疫苗及其它一些生物制品等，其本身即可作为完全抗原。但更多的药物本身无抗原性（免疫原性），这些小分子物质在体内与大分子物质如蛋白质等以共价键结合后，成为完全抗原，从而引起变态反应。变态反应性药疹有以下特点：①正常用药情况下，药疹只限于某些有过敏性体质的患者用某一些药物后；②皮疹轻重与药物的药理作用及用量无相关性；③有一定潜伏期，第1次用药后需经过4~25天，已致敏者，再次用药后，多在24小时内发生；④可有交叉过敏及多元过敏现象；⑤抗过敏药物特别是皮质类固醇激素治疗有效。变态反应型药物过敏反应的临床表现第Ⅰ型过敏性休克、荨麻疹及血管性水肿等第Ⅱ型溶血性贫血、粒细胞减少及血小板减少性紫癜等第Ⅲ型血清病样综合征、血管炎及迟发性荨麻疹等，患者可有关节炎、肾炎及发热第Ⅳ型接触性皮炎型或湿疹型药疹、麻疹样型药疹及剥脱性皮炎等肉芽肿反应局部使用金属，注射一些填充物质如矿物油、透明质酸酶等可引起肉芽肿反应。长期用溴剂者可发展成肉芽肿样损害。光敏反应光敏感性皮炎型药疹等2、非免疫性反应机制某些药物本身固有的药理学作用、毒性作用、生态失衡及酶系统的干扰等，都可能引起皮肤病变，有以下几种机制：（1）免疫效应途径的非免疫性活化某些药物如吗啡、可待因可直接使肥大细胞释放组胺，引起荨麻疹、血管性水肿等，有些药物（如阿斯匹林及其它非甾体类抗炎药）改变花生四烯酸的代谢途径，即抑制环氧化酶，使花生四烯酸产生前列腺素减少；（2）药物蓄积或过量，如长期服用阿的平引起全身皮肤黄染，服用白血宁（氨喋呤）常引起皮肤出血；（3）药物的副作用及生态失衡，如细胞毒药物引起脱发，应用广谱抗生素可发生皮肤黏膜念珠菌病；（4）药物间的相互作用，可促进或抑制其它药物的排泄或降解；（5）药物可以引起已存在的皮肤病激发如β-阻滞剂可引发银屑病样皮炎。3、影响因素（1）制剂如油剂青霉素较水剂青霉素容易致敏；非结晶型胰岛素较结晶型胰岛素容易致敏，据分析这种情况可能与其赋形剂有关。事实上，几乎所有的制剂多含有多种不同的赋形剂或添加剂，其中诸如某些色素、香料、高分子油脂、溶媒等都有可能成为致敏因素如1937年美国市场上出售一种磺胺制剂，用二乙烯乙二醇(diethyeneglycol)作溶媒，结果不少服用者因此而致死；在加拿大有100多种药物含有可诱发哮喘的酒石黄(tartragine)作为着色剂。药物制剂中因制作工艺问题可能混入某些杂质，亦可能成为引发ADR潜在因素，如青霉素反应之多，有认为与其含有蛋白性杂质有关。（2）给药途径一般而论，药物外用比内服比较容易引起反应，如磺胺类、抗组胺类药物即有此情况；注射比口服较易引起反应，如抗生素类。皮肤试验（划痕、皮内）、眼结膜滴药可引起过敏性休克等严重反应。药物的局部外用引起的局部皮肤反应统称为接触性皮炎，但也偶有因药物吸收而以前全身性甚至是严重的药疹。（3）用量与疗程用药剂量过大可能引起ADR甚至致死。20世纪五六十年代曾采用“短程锑剂疗法”治疗日本血吸虫病，将1个月的剂量集中在3-7天内用完，在治疗中产生大量的药疹，发生率高达30—40%，显然与用量过大有关。一些药物即使有毒性，但若患者因治疗需要而必须长期用药，如一些癌症患者接受化疗药物，因长期应用而引起各种不良反应者相当多见。此外，对于有过敏体质的人，同一种药物的频繁反复使用，或几种药物的联合应用，引发药物反应的可能性势必增加，出现交叉过敏或多元性敏感。（4）药物化学特性药物的化学结构不同，其致敏性不同，一般而论，高分子量生物制品较低分子量化学药物容易致敏；有机性化学药物较无机性化学药物容易致敏；人工合成药较天然药物容易致敏；重金属盐类药物较轻金属盐类药物容易致敏；在卤素化学药物中，碘化物较溴化物容易致敏，而氯化物则极少过敏。此外，一种药物导致过敏，并非决定于该药物的全部组成部分，而往往只决定于该药物中某一特定的化学结构，即抗原决定簇（determinant）.因此，在一些不同药物之间由于具有相同的抗原决定簇，即可发生交叉过敏（cross-sensitivity）,如磺胺类与普鲁卡因，均具有苯胺结构，氯丙嗪与异丙嗪（非那根），均具有酚噻嗪结构。青霉素与第一代头孢菌素发生交叉过敏率可高达50%以上，而与第二代、第三代发生交叉过敏的概率则明显减少。（5）体质因素个人有过敏性疾患史者，其药物过敏发生率较无过敏史高4-10倍；亲代有过敏史者，药物过敏发生率较亲代无过敏史者高1倍；有异位素质家族者，其青霉素过敏性休克发生率比无异位素质家族史人群高2-3倍。此外，营养不良或贫血对一些免疫抑制剂或抗癌药易发生ADR；精神紧张、情绪不佳时，用药易发生不良反应。（6）外界环境如病毒感染可导致患者对氨苄青霉素发生过敏反应；部分药物用后经日光、紫外线照射后可诱发光毒性和光敏性药疹。用于静脉滴注的葡萄糖溶液，因真菌、细菌污染，特别在夏季，并非罕见；因保管不善或存放环境不佳而导致药物变质，均应予以注意。从事药品研究和生产的人员，由于接触（皮肤、呼吸道）某些原料、中间体或成品可产生药疹、哮喘或其他毒副药物反应。【临床分型】药疹的表现多种多样，外观多无特殊性，可模拟多种皮肤病。药疹可累及皮肤、黏膜和各个系统，严重者可危及生命。较常见的几种类型如下：1、固定型药疹此型是药疹中较常见的一种，常由磺胺类、解热镇痛类、巴比妥类等药物引起。皮疹可发生于全身各处的皮肤和黏膜，尤以口唇、口周、外生殖器部位多见。皮疹形态特殊，典型表现为单个或数个水肿性红斑，圆形或椭圆形，境界清楚，重者红斑上可有水疱、大疱（图16-1）。自觉瘙痒。停药后一周左右红斑可消退，留有色素沉