搜索
结晶与干燥第八章第一节结晶基本原理一、饱和和过饱和溶液的形成结晶过程中的相平衡主要是指溶液中固相与液相浓度之间的关系，此平衡关系可用固体在溶液中的溶解度来表示。将一种可溶性固体溶质加入某恒温溶剂如（水）中，会发生两个可逆的过程：①固体的溶解，即溶质分子扩散进入液体内部；②物质的沉积，即溶质分子从液体中扩散到固体表面进行沉积。刚开始向溶剂中加入固体溶质时，固体的溶解作用大于沉积作用，此时溶液为未饱和溶液，若添加固体则固体溶解。继续添加固体，至溶解作用和沉积作用达到动态平衡，此时溶液称为该溶质在该温度下的饱和溶液。此时，溶液溶质的浓度称为此溶质在该温度下的溶解度或饱和浓度。一般常用100g溶剂中所能溶解溶质的克数来表示。第一节结晶基本原理当压力一定时，溶解度是温度的函数，用温度-浓度图来表示，就是一条饱和曲线（见图9-1曲线AB）。大多数物质的溶解度随温度升高而显著增大，也有一些物质的溶解度对温度的变化不敏感，少数物质（如螺旋霉素）的溶解度随温度的升高而显著降低。此外，溶剂的组成（如有机溶剂与水的比例、其他组分、pH和离子强度等）对溶解度也有显著的影响。第一节结晶基本原理实际工作中，可以制备一个含有比饱和溶液更多溶质的溶液，这样的溶液称为过饱和溶液。过饱和状态下的溶液是不稳定的，也可称为“介稳状态”；一旦遇到震动、搅拌、摩擦、加晶种甚至落入尘埃，都可能使过饱和状态破坏而立即析出结晶，直到溶液达到饱和状态后，结晶过程才停止。如果没有其它外界条件的影响，过饱和溶液的浓度只有达到一定值时，才会有结晶析出。有结晶析出时的过饱和浓度和温度的关系可以用过饱和曲线表示（如图9-1曲线CD）。过饱和曲线，即无晶种无搅拌时自发产生晶核的浓度曲线。饱和曲线AB和过饱和曲线CD大致平行。两条曲线把浓度-温度图分为三个区域，相应的溶液也处于三种状态。第一节结晶基本原理（1）稳定区又称不饱和区，为AB曲线以下的区域。此区溶液尚未饱和，没有结晶的可能。（2）介稳区或亚稳区为AB曲线与CD曲线之间的区域。在此区内，如果不采取措施，溶液可以长时间保持稳定，如遇到某种刺激，则会有结晶析出。另外，此区不会自发产生晶核，但如已有晶核，则晶核长大而吸收溶质，直至浓度回落到饱和线上。介稳区又细分为两个区，第一个分区称第一介稳区或第一过饱和区，位于平衡浓度曲线与超溶解度曲线（标识溶液过饱和而能被诱导产生晶核的极限浓度曲线C‘D’）之间，在此区域内不会自发成核，当加入结晶颗粒时，结晶会生长，但不会产生新核，加入的结晶颗粒称为晶种。第一节结晶基本原理第二个分区称第二介稳区或第二饱和区。位于超溶解度曲线和过饱和曲线之间，在此区域内不会自发成核，但极易受刺激（如加入晶种）而结晶（主要是二次成核），在结晶生长的同时会有新核生成。因此，习惯上也将第一介稳区称为养晶区，第二介稳区称为刺激结晶区。（3）不稳定区为CD曲线以上的区域。是自发成核区域，溶液不稳定，瞬间出现大量微小晶核，发生晶核泛滥。如E点是溶液原始的未饱和状态，EH是冷却线，F位点是饱和点，不能结晶，因为缺少结晶的推动力-过饱和度。穿过介稳区到达G位点时，自发产生晶核，越深入不稳区，自发产生的晶核越多。EF′G′为恒温蒸发过程，EG′′为冷却蒸发过程，当到达G′G′′G′′′时结晶才能自动进行。不稳定区的溶液都是过饱和溶液。第一节结晶基本原理在上述三个区域中，稳定区内，溶液处于不饱和状态，没有结晶；不稳区内，晶核形成的速度较大，因此产生的结晶量大，晶粒小，质量难以控制；介稳区内，晶核的形成速率较慢，生产中常采用加入晶种的方法，并把溶液浓度控制在介稳区内的养晶区，即AB线与C′D′线区域内，让晶体逐渐长大。过饱和曲线与溶解度曲线不同，溶解度曲线是恒定的，而过饱和曲线的位置不是固定的。对于一定的系统，它的位置至少与三个因素有关：①产生过饱和度的速度（冷却和蒸发速度）；②加晶种的情况；③机械搅拌的强度。冷却或蒸发的速度越慢，晶种越小，机械搅拌越激烈，则过饱和曲线越向溶解度曲线靠近。在生产中应尽量控制各种条件，使曲线AB和C′D′之间有一个比较宽的区域，便于结晶操作的控制。第一节结晶基本原理结晶过程和晶体的质量都与溶液的过饱和度有关，溶液的过饱和程度可用过饱和度S（%）来表示，即：（9-1）式中C——过饱和溶液的浓度，g溶质/100g溶剂；C′——饱和溶液的浓度，g溶质/100g溶剂。结晶的首要条件是产生过饱和，采用何种途径产生过饱和会对目标产品的规格产生重要影响，制备过饱和溶液一般有四种方法。%100CC第一节结晶基本原理（1）将热饱和溶液冷却冷却法的结晶过程中基本上不去除溶剂，而是使溶液冷却降温，成为过饱和溶液，如图9-1中直线EFG所代表的过程。此法适用于溶解度随温度降低而显著减小的场合。例如冷却L-脯氨酸的浓缩液至4℃左右，放置4小时，L-脯氨酸就会大量结晶析出。反之，如果溶解度随温度升高而降低，则采用升温结晶法。例如将红霉素的缓冲提取液调整pH至9.8～10.2,再加温至45℃～55℃,红霉素碱即析出。根据冷却的方法不同，可分为自然冷却、强制冷却和直接冷却。在生产中运用较多的是强制冷却，其冷却过程易于控制，冷却速率快。第一节结晶基本原理（2）将部分溶剂蒸发此种方法也称等温结晶，是借蒸发除去部分溶剂，而使溶液达到过饱和的方法。加压、常压或减压条件下，通过加热使溶剂气化一部分而达到过饱和，如图9-1中直线EF′G′所表示的过程。适用于溶解度随温度变化不大的场合。例如真空浓缩赤霉素的醋酸乙酯萃取液，除去部分醋酸乙酯后，赤霉素即结晶析出。蒸发法的不足之处在于能耗较高，加热面容易结垢。生产上常采用多效蒸发，以提高热能利用率。第一节结晶基本原理如果结晶产物是热敏性物质，则可采用真空蒸发法。此法适用于溶解度随温度变化介于蒸发和冷却之间的热敏性物质结晶分离过程。真空的产生常采用多级蒸汽喷射泵及热力压缩机，操作压力一般可低至30mmHg（绝压），也有低至3mmHg（绝压），但能量消耗较高。真空蒸发冷却法的优点是主体设备结构简单，操作稳定，器内无换热面，因而不存在晶垢的影响，且操作温度低，可用于热敏性药物的结晶分离。（3）化学反应结晶通过加入反应剂或调节pH，使体系发生化学反应产生一个可溶性更低的物质，当其浓度超过其溶解度时，就有结晶析出。例如红霉素醋酸丁酯提取液中加入硫氰酸盐并调节溶液pH为5左右，可生成红霉素硫氰酸盐结晶析出。第一节结晶基本原理（4）盐析反应结晶加入一种物质（另一种溶剂或另一种溶质）于溶液中，使溶质的溶解度降低，形成过饱和溶液而结晶析出的办法，称为盐析反应结晶。加入的溶剂必须能和原溶剂互溶，例如利用卡那霉素易溶于水，不溶于乙醇的性质，在卡那霉素脱色的水溶液中，加入95%乙醇，加入量为脱色液的60%～80%，搅拌6小时，卡那霉素硫酸盐即成结晶析出。如普鲁卡因青霉素结晶时，加入一定量的食盐，可以使结晶体容易析出。工业上，除单独使用上述四种方法外，还常将以上几种方法结合使用。例如，制霉菌素的乙醇提取液真空浓缩10倍冷至5℃，放置2小时，即可得到制霉菌素结晶，就是采用第一种和第二种方法结合使用。而将青霉素钾盐溶于缓冲液中，冷至3℃～5℃，滴加盐酸普鲁卡因，得到普鲁卡因青霉素结晶，则是采用第一、三种方法结合使用。第一节结晶基本原理二、成核1．成核的方式溶质从溶液中结晶出来，要经过两个步骤：晶核的形成和晶体的生成。溶质在溶液中成核现象在结晶过程中占有重要的地位。晶核的产生,根据成核机理的不同,分为两种方式：初级成核和二次成核,其中初级成核又分为均相成核和非均相成核。（1）初级成核初级成核现象是过饱和溶液中的自发成核现象。其发生的机理是坯种及溶质分子相互碰撞的结果。根据溶液中有、无自生或外来的微粒又划分为初级均相成核和初级非均相成核两类。第一节结晶基本原理初级均相成核是指溶液在不含外来物体时自发产生晶核的现象。此种现象只有溶液进入不稳定区才能发生。而溶液表面因蒸发的关系其浓度一般超过主体浓度。在表面首先形成晶体，这些晶体能诱发主体溶液在到达过饱和曲线之前就发生结晶析出，形成大量微小结晶，产品质量难于控制，并且结晶的过滤或离心操困难。因此，初级均相成核在工业十分罕见，也不受欢迎，但其有助于我们了解其他类型成核现象。晶核可以由溶质的原子，分子离子形成，因这些粒子在溶液中作快速运动,可统称为运动单元，结合在一起的运动单元称为结合体。这种结合可以为是可逆的链式化学反应，如下表示：第一节结晶基本原理A1+A1A2A2+A1A3A3+A1A4…………Am-1+A1Am结合体从A1到Am逐渐增大。当m值增大到某种极限，结合体可称之为晶坯。晶坯长大成为晶核，其m值均为数百。因而可以认为晶体的生长经历了以下步骤：运动单元结合体晶坯晶核晶体第一节结晶基本原理初级非均相成核是指由于灰尘的污染,发酵液中的菌体,溶液中其它不溶性固体颗粒的诱导而生成晶核的现象,称为初级非均相成核。由于实际的操作中难以控制溶液的过饱和度，使晶核的生成速率恰好适应结晶过程的需要。因此，在工业中，一般不以初级成核做为成核的标准。（2）二次成核向介稳区（不能发生初级成核）过饱和度较小的溶液中加入晶种，就会有新的晶核产生。我们把这种成核现象称为二次成核。工业上的结晶操作均在有晶种的存在下进行。因此，工业结晶的成核现象通常为二次成核。在二次成核中有两种起决定作用的机理：液体剪切力成核和接触成核。其中又以接触成核占主导地位。第一节结晶基本原理当饱和溶液以较大速度流过已成核的晶体表面时，在流体边界层上的剪切力会将一些附着在晶体上的粒子扫落，小的溶解，大的则作为晶核继续生长长大。这种成核现象称为剪切力成核。由于只有粒度大于临界粒度的晶粒才能生长，故这种机理的重要性在工业上有限。接触成核是指新生成的晶核是已有的晶体颗粒，在结晶器中与其它固体接触碰撞时产生的较大的晶体表层的碎粒。在工业的结晶过程中，接触成核有以下3种方式，其中又以第一种方式为主：①晶体与搅拌器螺旋桨或叶轮之间的碰撞；②晶体与晶体的碰撞；③晶体与结晶器壁间的碰撞。第一节结晶基本原理2．影响成核的因素（1）晶体粒度的影响同一温度下，小粒子较大粒子具有更大表面能，这一差别使得微小晶体的溶解度高于粒度大的晶体。如果溶液中大小晶粒同时存在,则微小晶粒溶解而大晶粒生长,直至小晶粒完全消失。因此存在一个临界粒度值。晶体的粒度只有大于此临界值，才能成为可以继续长大的稳定的晶核。第一节结晶基本原理（2）过饱和度S过饱和度S是晶核产生和晶核长大的一个推动力。过饱和度S和产生的晶粒数N有如下关系:无机物N∝S有机物N∝1/lnS需指出无论哪一类晶体，晶核的生成量与晶体生长速率成正比。（3）晶种的影响晶种可以是同种物质或相同晶型的物质，有时惰性的无定形物质也可以作为结晶的中心，诱导产生晶核。如非均相成核中，菌体、尘埃的影响。第一节结晶基本原理（4）温度的影响当温度升高时，成核的速度升高。一般当温度升高时，过饱和度降低。因此，温度对成核速度的影响要以T与S相互消长速度决定。依实验，一般的成核速度随温度上升达到最大值后，温度再升高，成核的速度反而下降。第一节结晶基本原理（5）碰撞能量E的影响在二次成核中，碰撞的能量E越大产生的晶粒数越多。（6）螺旋浆的影响螺旋浆对接触成核的影响最大，主要体现在它的转速和桨叶端速度上。为了避免产生过量的晶核，螺旋桨总是在适宜的低转速下运行。发酵产品结晶器的搅拌器转速一般在（20～50）r/min之间，有的甚至在10r/min下。第一节结晶基本原理三、晶体生长晶核一旦形成，立即开始长成晶体，与此同时新的晶核也在不断的形成。晶体大小决定于晶体生长的速度和晶核形成的速度之间的对比关系。如晶核形成速度大大超过其生长速度，则过饱和度主要用来生成新的晶核，因而得到细小的晶体，甚至呈无定形状态；反之，如果晶体生长速度大于成核速度，则得到粗大的晶体。晶体的生长是以浓度差为推动力的扩散传质和晶体表面反应（晶格排列）所组成，晶体表面附近的溶质浓度分布如图9-3所示。第一节结晶基本原理