第八章胆碱受体激动药及阻断药

1第八章胆碱受体激动药及阻断药基本要求重点难点讲授学时内容提要M胆碱受体阻断药包括天然形成的生物碱及其半合成、合成衍生物。代表药物为阿托品。阿托品对M胆碱受体有较高选择性，但对各种M受体亚型的选择性较低；大剂量时也有阻断神经节N受体的作用。阿托品的作用非常广泛，随剂量增加可依次出现腺体分泌减少、瞳孔扩大和调节麻痹、心率加快、胃肠道和膀胱平滑肌抑制，大剂量可出现中枢作用。临床上用于各种内脏绞痛、全身麻醉前给药、虹膜睫状体炎、缓慢型心律失常、感染性休克、解救有机磷酸酯类中毒等。不良反应与其M受体阻断有关，禁用于青光眼及前列腺肥大者。由于阿托品副作用较多，已被一些合成的药物取代。目前临床主要用于扩瞳的药物有后马托品（homatropine）、托吡卡胺（tropicamide）、环喷托酯（cyclopentolate）和尤卡托品（eucatropine）等，这些药物与阿托品比较，其扩瞳作用维持时间明显缩短，故适合于一般的眼科检查。合成解痉药包括异丙托溴铵（ipratropiumbromide）、溴甲东莨菪碱（scopolaminemethylbromide）、溴丙胺太林（普鲁本辛，propanthelinebromide）、格隆溴铵（glycopyrroniumbromide）、盐酸双环维林（dicyclominehydrochloride）、盐酸黄酮哌酯（flavoxatehydrochloride）和贝那替秦（胃复康，benactyzine）等，均可用于缓解内脏平滑肌痉挛。选择性M受体阻断药对M受体亚型的特异性较高，从而使副作用明显减少，有广泛的临床应用前景，包括哌仑西平（M1受体阻断药）、Tripitamine（M2受体阻断药）和达非那新（darifenacin，M3受体阻断药）等。山莨菪碱的药理作用、不良反应和禁忌证与阿托品相似，但其中枢兴奋作用很弱，主要用于感染性休克和内脏平滑肌绞痛。东莨菪碱的作用特点为具有较强的抑制中枢和抑制腺体分泌作用，有防晕、止吐和抗帕金森病作用，主要用于麻醉前给药、防治晕动病等。2一、神经节阻断药（ganglionicblockingdrugs）又称为NN受体阻断药，能竞争性地阻断ACh与NN受体的结合，从而阻断了神经冲动在神经节中的传递。这类药物对交感神经节和副交感神经节都有阻断作用，因此其具体效应常视两类神经对该器官支配以何者占优势而定。这类药物曾用于抗高血压，但现在已被其他降压药取代。还可用于麻醉时控制血压和主动脉瘤手术。常用美卡拉明和樟磺咪芬。二、骨骼肌松弛药骨骼肌松弛药又称为NM受体阻断药，是一类作用于神经肌肉接头后膜的胆碱受体，产生神经肌肉阻滞的药物，故亦称为神经肌肉阻滞药。按其作用机制不同，可将其分除极化型肌松药和非除极化型肌松药。1．除极化型肌松药又称为非竞争型肌松药，分子结构与ACh相似，能产生与ACh相似但较持久的除极化作用，使神经肌肉接头后膜的NM胆碱受体不能对ACh起反应，从而使骨骼肌松弛。代表药物为琥珀胆碱，特点为肌松作用快，维持时间短，肌松前有肌束挛缩现象，在血液中为假性胆碱酯酶迅速水解。常用于气管内插管等短时操作，不良反应为升高眼压，升高血钾，严重时可致呼吸肌麻痹。2．非除极化型肌松药又称竞争型肌松药，能与ACh竞争神经肌肉接头的NM胆碱受体，使骨骼肌松弛，其本身不引起突触后膜的去极化，抗胆碱酯酶药可拮抗其肌松作用。代表药物为筒箭毒碱，静脉注射后快速起效，快速运动肌首先松弛，尔后可见四肢、颈部和躯干肌肉松弛，继之肋间肌松弛，出现腹式呼吸，如剂量加大，最终可致膈肌麻痹，病人呼吸停止。肌肉松弛恢复时，其次序与肌松时相反。其他同类药物的作用特点。3乙酰胆碱酯酶（AChE）通过下列三个步骤水解ACh：①ACh与AChE结合，形成复合物；②ACh的酯键断裂，乙酰基转移到AChE的丝氨酸羟基上（acetyl-grouptransferredtoserine-OH），生成乙酰化AChE；③乙酰化AChE迅速水解，分离出乙酸，并使AChE游离，使酶的活性恢复。抗胆碱酯酶药(anticholinesteraseagents)能与AChE结合，但结合较牢固，水解较慢，使AChE活性受抑。从而导致胆碱能神经末梢释放的ACh堆积，产生拟胆碱作用。抗AChE药可分为易逆性抗AChE药和难逆性抗AChE药。（一）易逆性抗胆碱酯酶药该类药物对眼、胃肠道平滑肌、骨骼肌、腺体、心血管系统、中枢等有不同程度的作用。主要用于重症肌无力、腹气胀和尿潴留、青光眼、一些药物中毒后的解毒、阿尔茨海默病的治疗。常用药物有新斯的明(neostigmine)、吡斯的明(pyridostigmine)、依酚氯胺(edrophoniumchloride)、安贝氯铵(ambenoniumchloride)、毒扁豆碱(physostigmine)、地美溴铵(demecariumbromide)。（二）难逆性抗胆碱酯酶药主要为有机磷酸酯类，可与AChE牢固结合，形成难以水解的磷酰化AChE，使AChE失去水解ACh的能力，造成体内ACh大量积聚而引起一系列中毒症状，主要表现为毒蕈碱样症状、烟碱样症状和中枢神经系统症状。中毒的解救药物有阿托品和AChE复活药（如氯解磷定）。阿托品能迅速对抗体内ACh的毒蕈碱样作用和部分中枢神经系统症状；AChE复活药能使被有机磷酸酯类抑制的AChE恢复活性，还可直接与体内游离的有机磷酸酯类结合，成为无毒的磷酰化氯解磷定从尿中排出，从而阻止游离的毒物继续抑制AChE活性。AChE复活药可迅速控制肌束颤动，对中枢神经系统的中毒症状也有改善作用。456789101112\1314