第六期帕金森新进展幻灯片

2015年YangYW,HsiehTF,YuCH,etal.JPsychiatrRes,2014,58:84-88.研究背景YangYW,HsiehTF,YuCH,etal.JPsychiatrRes,2014,58:84-88.为调查睡眠障碍患者使用唑吡坦后发生PD的风险，学者利用台湾地区医疗健康保险登记系统进行了国际上首次利用大数据证明失眠药物与PD发病相关的研究作为一种优秀的治疗失眠症药物，唑吡坦被广泛应用于睡眠障碍的治疗，效果良好，不良反应发生率低，还可以改善PD并发的失眠和运动障碍研究设计YangYW,HsiehTF,YuCH,etal.JPsychiatrRes,2014,58:84-88.纳入2002-2009年59548名使用过唑吡坦的睡眠障碍患者和42171名未使用过唑吡坦患者对每名患者跟踪随访5年，并确认那些随后被诊断为PD的患者在校正相关混杂因素后，使用Cox比例风险模型比较试验组和对照组患PD的风险使用唑吡坦使用唑吡坦38.9%61.1%使用唑吡坦未使用唑吡坦37.1%62.9%基线特征YangYW,HsiehTF,YuCH,etal.JPsychiatrRes,2014,58:84-88.纳入101719例睡眠障碍患者，使用过唑吡坦（n=59548）未使用过唑吡坦（n=42171）与未使用过唑吡坦的患者比较，使用过唑吡坦的患者年龄更大更多居住在台湾北部拥有更多的合并症更常使用催眠药社会经济状况（SES）更低研究组与对照组的基线特征（n=101719）研究结果使用唑吡坦治疗的患者PD的累积发病率较高YangYW,HsiehTF,YuCH,etal.JPsychiatrRes,2014,58:84-88.5年随访期间，使用唑吡坦治疗的患者较对照组相比，PD的累积发病率较高使用唑吡坦治疗的患者cDDD为28-90mg、91-365mg和超过365mg的5年随访后的PD发病率分别为0.8%、1.3%和1.7%随访期间使用唑吡坦的睡眠障碍患者cDDDs与PD累积发病率2002-2009年使用唑吡坦睡眠障碍患者的PD发病率研究结果使用唑吡坦增加罹患PD的风险YangYW,HsiehTF,YuCH,etal.JPsychiatrRes,2014,58:84-88.使用唑吡坦治疗的患者累计限定日剂量（cDDD）为28-90mg、91-365mg和超过365mg的调整后风险比为1.10、1.41和1.272002-2009年睡眠障碍患者发生PD的校正相关因素后的风险比YangYW,HsiehTF,YuCH,etal.JPsychiatrRes,2014,58:84-88.研究结论在睡眠障碍患者中，唑吡坦的使用增加了5年随访后的帕金森病风险ConnollyBS,LangAE.JAMA,2014,311(16):1670-1683.研究背景现有治疗帕金森病药物的作用机制ConnollyBS,LangAE.JAMA,2014,311(16):1670-1683.MAO-BI研究设计ConnollyBS,LangAE.JAMA,2014,311(16):1670-1683.检索PubMed和Cochrane中1985-2014年以英语发表的人体研究荟萃分析各项RCT已发表的帕金森病治疗指南入选研究研究结果ConnollyBS,LangAE.JAMA,2014,311(16):1670-1683.震颤为唯一或突出症状的PD患者选择MAO-BIMAO-BI可减少PD患者症状波动以震颤为主的PD治疗流程震颤伴有迟钝和灵活性受损的动作徐缓姿势不稳和（或）步态损害参见图3参见图4开始治疗抗胆碱能药物12，a或β阻滞剂12,14-17开始治疗多巴胺激动剂12,22,23开始治疗左旋多巴12,22,23是监测b获益？无获益或为次佳获益c良好但有运动波动多用或改用多巴胺激动剂加用或改用左旋多巴、抗胆碱能药物或β阻滞剂加用多巴胺激动剂或COMT或MOBI加用或换用左旋多巴加用或改用多巴胺激动剂、抗胆碱能药物（如果年龄60岁）或β阻滞剂如果震颤控制很好，停用抗胆碱能药物或β阻滞剂加用氯氮平12,18，考虑采用手术治疗难治性震颤帕金森病患者最大失能来源的识别年龄≥60岁年龄60岁无获益或为次佳获益c是监测b获益？无获益或为次佳获益c是监测b获益？无获益或为次佳获益c是监测b获益？无获益或为次佳获益c是监测b获益？无获益或为次佳获益c获益？是是获益？无获益或为次佳获益c如果震颤控制很好，停用抗胆碱能药物或β阻滞剂加用氯氮平12,18，考虑采用手术治疗难治性震颤加用氯氮平12,18，考虑采用手术治疗难治性震颤研究结果运动迟缓（强直少动）初始治疗应选MAO-BIConnollyBS,LangAE.JAMA,2014,311(16):1670-1683.早期PD患者，初始治疗应选择MAO-BI。如果PD出现进展，应加用左旋多巴或多巴胺受体激动剂MAO-BI减少重症PD患者的症状波动以运动迟缓为主的PD治疗流程帕金森病患者最大失能来源的识别伴有迟钝和灵活性受损的动作徐缓姿势不稳和（或）步态损害轻度相当严重（生活质量受损）开始治疗MAOBI10年龄60岁年龄≥60岁开始治疗多巴胺激动剂10,12,23开始治疗左旋多巴12,22,23震颤参见图2参见图4是监测b获益？无获益或为次佳获益c是获益？监测b加用或改用左旋多巴无获益或为次佳获益c重新评估诊断无获益或为次佳获益c加用多巴胺激动剂或COMTI或MOABI对于难治性运动波动，考虑使用深部脑刺激研究结果ConnollyBS,LangAE.JAMA,2014,311(16):1670-1683.早期PD患者，初始治疗应选择MAO-BI。如果PD出现进展，应加用左旋多巴或多巴胺受体激动剂MAO-BI可减少重症PD患者的症状波动以姿势步态异常为主的PD治疗流程姿势步态异常初始治疗应选择MAO-BI加用多巴胺激动剂或COMTI或MOABI对于难治性运动波动，考虑使用深部脑刺激加用金刚烷胺或一种胆碱酯酶抑制剂帕金森病患者最大失能来源的识别伴有迟钝和灵活性受损的动作徐缓姿势不稳和（或）步态损害轻度相当严重（生活质量受损）开始治疗MAOBI10或金光烷胺12,19,20年龄60岁年龄≥60岁开始治疗多巴胺激动剂10,12,23开始治疗左旋多巴12,22,23震颤参见图2参见图4是监测b获益？无获益或为次佳获益c是获益？监测b加用或改用左旋多巴无获益或为次佳获益c无获益或为次佳获益c获益？是监测b良好但有运动波动ConnollyBS,LangAE.JAMA,2014,311(16):1670-1683.研究结论推荐PD患者全程使用MAO-BI症状轻微、震颤为唯一或突出症状（年龄小于60岁）的PD患者应先选择MAO-BI，避免左旋多巴相关的运动并发症GoetzCG,PalG.BMJ,2014Dec19;349:g6258.doi:10.1136/bmj.g6258.病理生理学GoetzCG,PalG.BMJ,2014Dec19;349:g6258.doi:10.1136/bmj.g6258.PD病理生理学机制中的关键环节：lewy小体的形成；氧化应激、线粒体功能障碍；PAELR积聚、泛素-蛋白酶体功能异常DopamineDopaminetransporterα-synucleinO-glycosylationα-Sp22ParkinDopamineoxidationNucleusMutationsUCHL1UbiquitinEndoplasmicreticulumUbCH7orUbCHa-synucleinDJ-1PINK1PAELREndoplasmicreticulumstressPAELRCyclinEOtherparkinsubstrateSynaptotagminMisfoldeda-synucleinOxidativestressMitochondriaMitochondrialdysfunctionAccumulationofPAELRUbiquitin-proteasomesystemLewybodiesToxicityNeuronaldeathParkinsubstratesdegradationproducts神经保护性药物治疗谷胱甘肽：氧化应激的增加可能会导致多巴胺能神经元死亡，因此谷胱甘肽作为抗氧化剂用于PD的研究尼古丁：吸烟者PD发生率较低，研究显示尼古丁或可改变钙相关信号通路以及免疫应答系统，从而减少或阻止神经元损伤吡格列酮：可减少小胶质细胞激活以及氧化应激，恢复线粒体功能粒细胞集落刺激因子：可能作用机制为抗凋亡、减少炎症反应以及诱导神经发生GM608：内源性人体细胞阶段出现的神经调节和信号相关肽目前在研究的神经保护性药物GoetzCG,PalG.BMJ,2014Dec19;349:g6258.doi:10.1136/bmj.g6258.PD的症状性治疗：轻度疗效药物优势劣势MAO-BI在开始多巴胺能药物治疗前使用司来吉兰可轻度获益常在治疗开始1周后出现获益可改善PD的症状并延迟左旋多巴的达几个月伴认知功能损害的老年患者，以MAO-BI为佳当考虑到价格因素时，司来吉兰可能优于雷沙吉兰与抗抑郁药合用，理论上可能导致血清素综合征发生风险增加高剂量MAO-BI可能同时出现抑制MAO-A金刚烷胺作为PD单药治疗“可能有效”、“临床中可能有用”可导致夜间失眠或减少白天困倦肾功能受损的患者在使用时需特别监测浓度过高可导致肌阵挛、激越、精神症状或幻觉等其他不良反应：下肢水肿、网状青斑、充血性心衰和体位性低血压，老年患者需特别注意抗胆碱能药物可调节纹状体多巴胺能和乙酰胆碱能活性间的平衡出现自主神经反应和认知功能损害伴有痴呆的患者禁用突然撤药可导致反跳现象、帕金森综合征和激越症状加重其他不良反应：心动过速、便秘、尿潴留以及视力模糊等GoetzCG,PalG.BMJ,2014Dec19;349:g6258.doi:10.1136/bmj.g6258.中等疗效：多巴胺受体激动剂GoetzCG,PalG.BMJ,2014Dec19;349:g6258.doi:10.1136/bmj.g6258.MDS推荐非麦角类多巴胺受体激动剂治疗PD“有效”、“临床有用”不良反应常见不良反应：疲劳、恶心、便秘、下肢水肿严重不良反应：冲动控制障碍、睡眠发作可导致日间嗜睡，患者在开车、吃饭或走路时可发生睡眠猝倒发作其他不良反应：视幻觉，认知功能损害或老龄可增加幻觉发生风险选择中等疗效药物的实际考虑各种非麦角类多巴胺受体激动剂不同点在于其治疗时间窗缓释剂型与即释剂型剂量类似，从依从性考虑，可能临床医生和患者更倾向于选择缓释剂型多巴胺受体激动剂的选择通常取决于患者的倾向性、医生的用药经验以及报销情况强效：左旋多巴GoetzCG,PalG.BMJ,2014Dec19;349:g6258.doi:10.1136/bmj.g6258.MDS推荐左旋多巴治疗PD“有效”且“临床有用”不良反应主要不良反应：恶心、呕吐以及低血压等也可能出现幻觉，但不如多巴胺受体激动剂出现的频繁其他不良反应：水肿、静坐不能、眩晕和异动症等为延缓异动症的发生，可首先考虑选择其他药物选择强效药物的实际考虑早期PD患者使用控释剂型，症状改善不明显，且疗效难以持续伴夜间活动不能的患者，可选择左旋多巴控释剂型，其较长的作用时间可为整晚提供持续疗效目前临床对何时开始左旋多巴治疗仍有争议，主要是其诱导的异动症发生率增加GoetzCG,PalG.BMJ,2014Dec19;349:g6258.doi:10.1136/bmj.g6258.PD症状性治疗：非运动症状“有效”或“临床有用”普拉克索和文拉法辛“可能有效”或“可能临床有用”三环类抗抑郁药可考虑治疗疲劳的药物哌甲酯和莫达菲尼针对其他非运动症状的治疗药物的效果均不显著目前正在