第六章精细化工的绿色化2016.

第6章精细化工的绿色化6.1制药工业的绿色化制药工业特点：品种多、更新快、步骤多、产率低、“三废”多，环境差。绿色制药工业就是将绿色化学的原理和技术运用到制药工业，以达到绿色工艺的要求。改进工艺，提高转化率，提高收率，减少排放。6.1.1概述6.1.1概述绿色制药主要特征把治理污染作为设计、筛选药品生产工艺的首要条件，实施清洁生产工艺。把低消耗、无污染、资源再生、废弃物循环利用、可分离降解作为绿色化的指标。绿色药物绿色化学药物绿色生物药物绿色天然药物6.1.2绿色化学制药绿色化学制药运用绿色化学的原理和技术，提高原料的原子利用率，减少或消除有害副产物的产生，使溶剂和试剂再循环回收利用，采用环境友好的工艺，实现无害化的工艺生产。原子利用率=目标产物的量按化学计量式所得所有产物的量之和=目标产物的量各反应物的量之和╳100%╳100%传统方法（Traditionalway）CH2=CH2+Cl2+H2OClCH2CH2OH+HClClCH2CH2OH+Ca(OH)2+HClC2H4O+CaCl2+2H2OCH2=CH2+Cl2+Ca(OH)2C2H4O+CaCl2+H2O287174441111844111+18=12944111+18+44╳100%=4428+71+74╳100%=25%=Silvercatalyst（银催化剂）isusedtoconvertethylenedirectlytothetargetmoleculebyusingoxygenastheoxidant,whichgives100%atomutilization.绿色化学方法（Newgreenerway）CH2=CH2+1/2O244C2H4O28164404428+16=╳100%╳100%=4444=100%6.1.2绿色化学制药催化技术是推动“绿色化学”不断发展的核心力量；是实现高原子经济性反应的重要途径。采用不对称催化合成方法得到光学活性物质，是绿色化学制药的重要研究内容。H3CCH3H3CCH3H3CCH3CH3NOHCH3NCOOHCH36.1.2绿色化学制药H3+ONH2OHH3CCH3H3CCH3OCH3COOC2H5CH3HOH3CCH3H3COCH3OOH3CCH3CH3OAlCl3ClCH2COOC2H5NaOC2H51.布洛芬的合成最初合成路线：Boots公司的Brown合成方法。原料中的原子利用率只有40%左右。6.1.2绿色化学制药H3CCH3H3COCH3OOH3CCH3CH3OAlCl3H3CCH3H3CCH3OHCH3COOHCH3RaneyNi,H2CO,Pd(PPh3)2Cl21.布洛芬的合成改进路线：BHC公司工艺。（1997年美国“总统绿色化学挑战奖”的变更合成路线奖。）转化率为83%，选择性为82%，原子经济性77.44%。合成简单，原料利用率高，无须使用大量溶剂，不产生大量废物，对环境的污染小。6.1.2绿色化学制药HOH3COH3COCOCH2CH3浓H2SO4(CH3)2SO4C2H5COCl2h2.萘普生的合成常规合成方法：以β-萘酚为原料经甲醚化、F-C丙酰化、溴化、缩酮和水解氢化拆分制得。H3COH3COCOCHBrCH3CH3HCOOH过溴型三甲基苯胺树脂(CH3)2C(CH2OH)2C6H5CH3p-CH3-C6H4SO3H,(CH3COO)2Zn,路线长、成本高、污染严重，反应中用到大量硫酸、强氧化钠等，产生大量废水污染环境，不符合环境友好工艺要求。6.1.2绿色化学制药H3COH3COCH3COCH3OHCOOHH3COCOOHCH3CO2,Bu4NBr,DMF电解6hH2,Pd/CAcOH,4h+2.萘普生的合成Monsanto公司开发的合成外消旋萘普生的新工艺。以外消旋体拆分获得（S）-萘普生将产生一半副产物，不符合原子经济性的绿色化要求。6.1.2绿色化学制药H3+OH3COCH2H3COH3COCNCH3COOHCH3HCN2.萘普生的合成DuPont公司研究的新方法：最终产率大于90%，e.e.值为99%，绿色化程度显著。6.1.2绿色化学制药3.L-多巴的合成DuPont公司研究的新方法：以Rh-DIPAMP为手性化合物催化剂。HCOOHNHAcAcOOCH3Rh-DIPAMPH2e.e.95%HCl(aq)L-多巴AcOOCH3NHAcCOOHHOOHNH2COOH6.1.2绿色化学制药3.L-多巴的合成日本京都大学开发路线：含手性联萘膦配体(BINAP)的金属催化剂Ph-BINAP用于碳碳双键的不对称催化氢化。HCOOHNHAcAcOOCH3Rh-BINAPH2HCl(aq)L-多巴AcOOCH3NHAcCOOHHOOHNH2COOH6.1.3绿色生物制药生物药物(Biologicalpharmaceutical)是指运用微生物学、生物学、医学、生物化学等的研究成果，从生物体、生物组织、细胞、器官、体液等，综合利用微生物学、化学、生物化学、生物技术、药学等科学的原理和方法制造的一类用于预防、治疗和诊断的制品。生物制药是生物学原理与制药工程相结合的制药技术，是现代生物技术在医学制药领域的应用。可以用来制备大量难以获得的生物活性物质以及体内含量极低的内源性蛋白质和多肽，使之成为新药，用以改进疫苗及建立新的诊断方法。6.1.3绿色生物制药现代生物技术主要研究内容：基因工程重组DNA技术及其他转基因技术。细胞工程细胞和原生质融合技术、动植物细胞大规模培养技术。酶工程酶或细胞的固定化技术、酶的修饰、酶基因诱变及克隆技术。发酵技术高密度发酵、连续发酵、其他新型发酵技术。现代生物反应工程及生物产品的现代分离技术利用生物技术，能降低反应条件难度，节约能源、避免环境污染。6.1.3绿色生物制药用基因工程的方法，使外源基因得到高效表达的菌类细胞株系一般称为“工程菌”如：糖尿病是患者胰脏的胰岛β细胞不能正常分泌胰岛素，血糖过高所致。科学家们把人的胰岛素基因送到大肠杆菌的细胞里，让胰岛素基因和大肠杆菌的遗传物质相结合。人的胰岛素基因在大肠杆菌的细胞里指导大肠杆菌合成人的胰岛素。随着大肠杆菌的繁殖，胰岛素基因也一代代的相传，子代大肠杆菌也能够合成胰岛素。这种带上人工给予的新的遗传性状的细菌，被称为基因工程菌。除生产胰岛素外，还有包括细胞因子、抗体、疫苗、激素、抗生素等。6.1.3绿色生物制药1、人促红细胞生成素的制备EPO是促红细胞生成素（Erythropoietin）的英文简称。人体中的促红细胞生成素是由肾脏和肝脏分泌的一种激素样物质，能够促进红细胞生成。服用红细胞生成素可以使患肾病贫血的病人增加血流比溶度（即增加血液中红细胞百分比）。这种药物近年进入商业市场。人体缺氧时，此种激素生成增加，并导致红细胞增生。EPO兴奋剂正是根据促红细胞生成素的原理人工合成，它能促进肌肉中氧气生成，从而使肌肉更有劲、工作时间更长。促红细胞生成素是对红细胞的生成有增强作用的体液性因子。为分子量6-7万的糖蛋白，糖的含量多，已证明血和尿中都有它的存在细胞株的大规模培养纯化：离子交换层析、脱盐、C4反相层析、超滤浓缩、分子筛层析。1985年科学家应用基因重组技术，在实验室获得重组人EPO（rhEPO），1989年安进（Amgen）公司的第一个基因重组药物Epogen获得FDA的批准，适应症为慢性肾功能衰竭导致的贫血、恶性肿瘤或化疗导致的贫血、失血后贫血等，其市场表现不俗，1999年销售值达到17.6亿美元，2000年19.6亿美元，2002年22.6亿美元，2003年24.4亿美元，成为名副其实的“重磅炸弹”基因药物。安进（Amgen）开发的用于治疗恶性贫血症的第二代促红细胞生成素新产品Arnesp2001年得到FDA的批准，Arnesp2002年初正式上市。Arnesp是一种“高糖基化”促红素产品，其促进红细胞生成的能力大大优于第一代EPO（促红细胞生成素）产品。第一年上市即大获全胜，赢得开们红，Aranesp2002年全年销售额为4.2亿美元，2003年全年销售额为15.4亿美元。强生（Johnson&Johnson）公司的促红细胞生成素Procrit/Eprex更是表现不俗，2001年销售额34.42亿美元，2002年销售额42.69亿美元，2003年销售收入达到39.84亿美元。6.1.3绿色生物制药2、新型降钙素的制备降钙素（calcitonin，CT）是一种含有32个氨基酸的直线型多肽类激素，在人体里是由甲状腺的滤泡旁细胞（parafollicularcells，又称C细胞）制造。在鱼类、爬虫类、鸟类、哺乳类身上都有发现这种激素。主要功能是降低血钙。但降钙素通常对于调节人体血液中钙离子(Ca2+)的恒定并没有很显著的重要性。是由甲状腺C细胞分泌的。换言之，甲状腺C细胞是分泌降钙素的内分泌细胞。胞体较大，呈圆形、卵圆形或不规则形，单个嵌在甲状腺滤泡壁上，贴近基膜，或成群散在滤泡间组织中，又称滤泡旁细胞。降钙素是甲状腺的滤泡旁细胞（明亮细胞或C细胞）产生和分泌，它由32个肽组成。主要生理功能是降低血钙、血磷的水平。血浆中钙离子浓度过高，胃泌素（gastrin）和五肽胃泌素(Pentagastrin)的升高可促进降钙素的分泌。工程菌发酵融合蛋白纯化降钙素前体纯化新型降钙素制备6.1.4绿色天然药物绿色天然药物是在继承和发扬中华医药优势和特色的基础上，充分利用现代科学技术，借鉴医学标准和规范，研究开发的“安全、高效、稳定、可控”的现代中药产品。天然药物提取中广泛应用的技术超临界萃取超声波提取树脂吸附分离6.1.4绿色天然药物银杏中含有黄酮类、萜内酯类及银杏酚酸等活性成分。银杏叶提取物中的黄酮，它对于治疗冠心病、心绞痛、支气管哮喘等疾病有显著疗效。银杏叶的标准提取物银杏黄酮(EGB)的质量标准为24%的银杏黄酮和6%的银杏萜内酯以及低于5ppm的酚酸。银杏黄酮的提取多采用溶剂提取法和超临界流体萃取。1.银杏黄酮的提取6.1.4绿色天然药物溶剂提取法：以60%的丙酮为提取剂，经提取、分离和纯化得到银杏黄酮等。缺点：提取时间长；工艺路线长：多次洗涤、过滤和萃取；消耗大量有机溶剂，生产成本高；收率低，产品质量差；产生大量废液、废渣，环境污染大；产品中含重金属和残余有机溶剂，对人有毒副作用。1.银杏黄酮的提取6.1.4绿色天然药物超临界流体萃取法：工艺：取银杏叶干燥粉碎，放入萃取器中，系统预热，设定温度；通入CO2气体，到指定温度和压力后保持一定时间；进行杂质去除和产物分离收集。优点：采用CO2为介质，安全无毒；在35-40℃操作，保持银杏叶有效成分的天然品质；无重金属和有毒溶剂残留；与溶剂法相比，属绿色化提取工艺。1.银杏黄酮的提取6.1.4绿色天然药物紫杉醇是一种天然的抗癌原料药，为白色结晶粉末、微溶于水，易溶于氯仿、丙酮等有机溶剂。分子式为：C47H51NO14，分子量：853.90CAS号：33069-62-4，熔点213-216℃紫杉醇系从天然植物红豆杉属树皮中提取的单体双萜类化合物，具有良好的抗癌活性，尤其对晚期、转移性卵巢癌、乳腺癌、肺癌有十分显著的疗效。紫杉醇在植物体内含量低，0.02%，且有200多种相似物，分离困难。2.紫杉醇的提取6.1.4绿色天然药物2.紫杉醇的提取用超临界流体技术提取紫杉醇（CO2+乙醇改性剂）有机溶剂用量少，收率高，三废少，是较为清洁的路线。6.1.4绿色天然药物英文名称：Berberine。中文别名：黄连素；黄连素碱；5,6-二氢-9,10-二甲氧基苯并[G]-1,3-二噁茂苯并[5,6α]喹嗪。CAS：2086-83-1，分子式：C20H18NO4盐酸盐为黄色结晶性粉末，无臭、味极苦。微溶于水，不溶于乙醚、氯仿或醇。从黄连、黄柏或三棵针等植物中提取的一种苄基四氢异喹啉类生物碱，现多用人工合成。主要用于肠