第六章细胞周期及其调节

第六章细胞周期及其调节细胞增殖(cellproliferation)与细胞生长分裂周期．第一节细胞周期一、细胞周期(cellcycle)：指亲代细胞分裂结束到子代细胞分裂结束所经历的过程，这个过程所需的时间称为细胞周期时间。细胞周期由G1、S、G2和M期组成(G1、S和G2期又合称为分裂间期)。G1(Gap1)期：DNA合成前期(复制前期)，从上次有丝分裂完成到DNA复制之前的阶段;S期：DNA复制期;G2期：合成后期，从DNA复制完成至有丝分裂开始;M期：有丝分裂(Mitosis)期，包括核分裂和胞质分裂．M期结束后形成两个新的子细胞。注：①不同细胞的细胞周期时间不同，一般S+G2+M期较恒定，而G1期变化较大，因而它决定了细胞周期时间的长短；②G1期细胞有三种可能的趋向：1)进入S期(即进入细胞周期)．2)处于静止期即Co期(在一定条件下可重新进入增殖周期)，3)分化、衰老、凋亡。二、细胞周期中各时相的主要生化事件细胞周期中每期都有其特殊功能，其中S期的DNA复制和M期细胞核的有丝分裂是细胞周期中2个最关键的过程：1、G1期：为DNA复制作准备，G1早期合成各种RNA、结构蛋白和酶等，细胞通过一个限制点(restrictionpoint，R点)后在G1后期合成DNA复制有关的蛋白和酶。在开始合成DNA之前有一个关卡(checkpoint)，检查染色体DNA是否有损伤，如有则先要进行修复。2、S期：DNA(包栝端粒)的复制及组蛋白合成、核小体装配．S期后每一染色体复制成2个染色单体·S→G2期关卡：检查DNA复制是否完成3、G2期：为有丝分裂作准备．有RNA和非组蛋白合成。4、M期：染色体浓缩一仿锤体形成→染色体分离并移向细胞两端→染色体解聚，形成两个新核→胞质分裂。第二节周期素依赖性蛋白激晦与细胞周期调节周期素依赖性蛋白激酶(cyclin-dependentkinases，CDKs)通过使特异底物磷酸化调节细胞周期进行，其活性依赖与周期素(cyclin)结合形成复合物。一、周期素-周期素依赖性蛋白激酶周期素家族和周期素依赖蛋白激酶(CDK)家族．细胞周期的不同时相表达不同cyc-CDK，这些cyc-CDK复合物在各不同的细胞周期过渡点起作用．1、G1期cyc-CDKG1期表达的周期素为周期素C、D（D1、D2、D3)和E。D族周期素主要与CDK4(以及CDK2、CDK5、CDK6)结合成活性的蛋白激酶复合物，对细胞通过R点(G0→G1过渡有重要作用。E族周期素与CDK2形成复合物。cycE-CDK2复合物调控G1→S过渡。2、S期和M朔cyc-CDKscycA-CDK2：驱动细胞通过S期．cycB-cdc2：驱动G2→M期过渡(cdc2或p34cdc2即CDKl)．二、周期素依赖性蛋白激酶抑制物(cyclin-dependentkinaseinhibitor，CKIs)CKls通过与CDKs结合而抑制激酶活性，在细胞周期中起负调控作用．CKIs一般按其分子量命名．：CKls的分类：1、Kip／Cip家族：包括三种结构相关蛋白P21、P27、P57、特点是能结合并抑制大多数cyc-CDK复合物；P21(其它名称WAFI／CIPl等)：可被P53诱导转录，P21抑制cycDl-CDK4和cycE-CDK2，参与(由于DNA损伤诱导的)P53介导的细胞周期停止。P27参与血清去除、接触抑制和TGF-β等导致的细胞周期停止。2、INK4蛋白家族，包括四种相关蛋P16、P15、P18、P19．特点：INK4是cycD-CDK4和cycD-CDK6的专一性抑制剂，并与CDK单体结合。P15可能参与TGF-β诱导的细胞周期停止于G1期，’三、细胞周期调节因子与肿瘤1、cyclin和CDKs可能为原癌基因，其突变或过度表达可导致细胞转化。2、CKI可能是广谱的肿瘤抑制基因，其失活导致CDK活性失调。p16(MTSl)在肿瘤中突变特点及其作用。第三节细胞周期的其它调节机制生长因子、生长抑制因子、原癌基因(如，myc)和抑癌基因产物、蛋白质可逆磷酸化、蛋白水解等对细胞周期也有重要调节作用。一、pRB，·抑癌蛋白，分子量106KD，其活性与磷峻化状态有关：G0及G1早期：pRB非磷酸化，与转录因子E2F-1结合(抑制转录)GF等→cycD-CDK4及cycE-CDK2激活→pRb磷酸化(失活)→释放E2F→DNA合成基因表达。二、p53抑癌蛋白(转录因子)，在细胞周期中的作用：参与细胞周期关卡-DNA损伤检查的关键蛋白(通过诱导P21转录使细胞周期停止于G1期)。三、细胞因子对细胞周期的作用．1．生长因子在细胞通郧点中的作用GF→GFR→Ras-MAPK→fos/jun等基因表达→cycD-CDK4等表达→pRB磷酸化→E2F释放→进入细胞增殖周期。2、生长抑制因子与细胞周期停止TGF-β使细胞周期停止于G1期。四、泛有素(Ubiquitin，Ub)介导的蛋白水解作用周期素，周期素依赖性蛋白激酶抑制剂(如P27)以及其它细胞周期调节蛋白均可通过泛有素介导的蛋白酶水解作用降解，这些按精确的时间顺序进行的蛋白水解反应在细胞周期的不同阶段起着重要的调节作用。