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第六章散剂、颗粒剂和胶囊剂第一节概述口服固体制剂的处方和制备工艺不同，药物从剂型中的溶出和吸收速度也不相同。溶出过程在吸收过程之前，溶出速度对药物药效发挥的快慢、作用的强弱和维持时间的长短等都有很大影响。药物制成不同的固体剂型，在胃肠道的吸收速度和吸收量有很大差异。对同一药物来说，其吸收量通常与药物从剂型中的溶出量成正比。第一节概述固体剂型口服吸收过程固体剂型→崩解（或分散）→溶出→吸收（经生物膜）首先，崩解或分散成细小颗粒；其次，药物从颗粒中溶出、溶入胃肠液中；最后，通过生物膜而进入血液循环，才能发挥药效。口服固体剂型吸收快慢的次序散剂＞胶囊剂＞片剂＞丸剂。第二节散剂(powders)一、散剂的概念一种或多种药物均匀混合制成的粉末状制剂。分内服散剂和外用散剂，为古老的剂型之一。二、散剂的特点容易分散、具有较大的比表面积，药物溶出和奏效迅速。制法简便，剂量可随意调整，运输携带方便。对外伤可起到保护、吸收分泌物、促进凝血和愈合的作用。不含液体，相对比较稳定。药物粉碎后比面积增大，有臭味、遇光、湿、热容易变质的药物一般不宜制成散剂。剂量较大的散剂，有时不如丸、片或胶囊等剂型容易服用。三、散剂的制备制备操作过程粉碎→过筛→混合→分剂量→包装。个别散剂因成分或数量的不同，可将其中的几步操作结合进行。用于深部组织创伤及溃疡表面的外用散剂，应在清洁避菌条件下制备。㈠粉碎与过筛制备散剂用的固体原料，除细度已达到药典要求外，均需进行粉碎。1.粉碎目的减小药物的粒径，增加比表面积，提高生物利用度；调节药物粉末的流动性；改善不同药物混合的均匀性降低药物粉末对创伤面的机械刺激性等。2.粉碎方法取决于药物的性质、使用的要求和设备的条件等。干法粉碎将药物干燥，使水分降低到一定限度（一般应小于5%）后，再粉碎的方法。湿法粉碎（即加液研磨法）药物中加入适量的水或其他液体再研磨粉碎的方法。对某些难溶于水的药物如珍珠、炉甘石等，要求极细粉时，可采用“水飞法”。2.粉碎方法混合粉碎将药物与辅料混合在一起粉碎，辅料细粉能饱和药物粉末的表面能而阻止其聚结，有利于粉碎，可得到更细的粉末，且可缩短混合时间。微晶结晶法（制备10m以下的微粉）将药物的过饱和溶液，在急速搅拌下骤然降温、快速结晶，制得微粉；也可将药物的饱和溶液经转换溶剂而得微粉。3.粉末粗细（筛分）粉末粗细分级的方法很多，在散剂的制备中多采用过筛法。一般散剂中的药物，除另有规定外，均应通过6号筛，外用散剂应通过7号筛。药物细度的选择，应根据药物性质、作用及给药途径等。4.内服散剂粉末粗细易溶于水的药物如水杨酸钠，不必粉碎的太细；难溶性药物如磺胺等，应粉碎得细些，加速溶解和吸收；不溶性药物如次碳酸镁、氢氧化铝等治疗胃溃疡时，必须制成最细粉，以发挥其保护作用及药效。有不良臭味和刺激性的药物如奎宁、呋喃妥因等，不宜粉碎太细，以免加剧臭味和刺激性。红霉素等在胃中不稳定的药物，若增加其细度，则可加速其在胃液中的降解，反而降低药效。5.外用散剂粉末粗细外用散剂主要用于皮肤或伤口，其中多为不溶性成分，如白陶土、磺胺等，这些药物均应粉碎成细粉，以减轻对组织或粘膜的机械刺激性。一些直接用于破损创伤表面的散剂还应灭菌处理。㈡混合1.混合目的使散剂中各药物组分分散均匀、色泽一致，以保证剂量准确，用药安全有效。2.混合方法搅拌混合研磨混合过筛混合3.混合器械⑴混合筒⑵槽形混合机⑶双螺旋锥形混合机4.混合的原则及注意事项影响混合的效率与质量的因素⑴组分的比例量⑵组分的堆密度⑶混合器械的吸附性⑷含液体或结晶水的药物⑸粉末的带电性⑹低共熔⑴组分的比例量两种物理状态和粉末粗细相似的等量药物混合时，一般容易混合均匀；组分比例量相差悬殊时，则不易混合均匀。应采用“等量递增”混合法，将量大的药物先粉碎，然后取出一部分与量小药物约等量混合均匀，如此倍量增加量大的药物直至全部混匀。⑴组分的比例量一些毒剧药物或药理作用很强的药物往往剂量很小，除称取费时外，服用也容易损耗。因此，常在药物中添加一定比例的辅料，制成散剂或倍散（贮备散），便于临时配方。常用的有五倍散、十倍散，亦有百倍、千倍散。⑵组分的堆密度组分的堆密度相差悬殊时，堆密度小的药物易浮于上部或飞扬，而密度大的药物则沉于底部，不易混匀。一般先将堆密度小的药物先放入研钵内研磨，再加堆密度大的药物，研匀。轻质碳酸镁、轻质氧化镁等与其他药物混合时，应先将前者放入容器中。⑶混合器械的吸附性量小的药物先置乳钵内时，可被乳钵壁吸附造成较大的损失。因此，应先取少部分量大的药物或辅料如淀粉等置乳钵内先行研磨，以饱和乳钵的表面能。⑷含液体或结晶水的药物处方中若含有少量的液体成分，如挥发油、酊剂、流浸膏等，可利用处方中其他成分吸收；如含量较多时，可另加适量的吸收剂吸收至不显潮湿为度。常用的吸收剂有磷酸钙、白陶土、蔗糖或葡萄糖等。含有结晶水的药物（如硫酸钠或硫酸镁结晶等）研磨后可放出水，故可用等摩尔量的无水物代替。⑷含液体或结晶水的药物吸湿性强的药物（如氯化铵等），应在干燥环境下迅速操作，并且密封包装防潮。有的药物本身虽不吸潮，但互相混合后易于吸潮（如对氨基苯甲酸钠与苯甲酸钠），应分别包装。⑸粉末的带电性药物粉末的表面一般不带电，但在混合摩擦时往往产生表面电荷而阻碍粉末的混匀。通常可加入少量表面活性剂，以提高表面导电性或在较高湿度（40％以上）下混合。应用润滑剂作抗静电剂，如硬脂酸镁，可呈现出有效的抗静电活性。⑹低共熔两种或更多药物混合后，熔点往往降低，如熔点降至室温附近，则易出现润湿或液化现象。这种液化现象有时出现较快，也有时需若干时间后才出现。一般低共熔现象的发生与药物品种及比例有关。混合物润湿或液化的程度，主要取决于混合物的组成及温度条件。⑹低共熔对于可形成低共熔物的散剂，应根据共熔后对药物作用的影响及处方中所含其它固体成分的数量而采取相应措施。①共熔后，药理作用较单独应用增强者，则宜采用共熔法。如青霉素与尿素、灰黄毒素与PEG6000等，形成共熔混合物比单独成分吸收快、药效高。②共熔后，如药理作用无变化，且处方中固体成分较多时，可将共熔成分先共熔，再以其他组分吸收混合，使分散均匀。⑹低共熔③处方中如含有挥发油或其他足以溶解共熔组分的液体时，可先将共熔组分溶解，然后，再借喷雾法或一般混合法与其他固体成分混匀。④共熔后，药理作用减弱者，应分别用其他成分（或辅料）稀释、避免出现低共熔。㈢分剂量常用的方法重量法较精确，但效率低，难以机械化。容量法目前国内散剂的自动分包机、分量机多是采用容量法分剂量的，其效率较高，只是准确性较差。㈣散剂的包装与贮存散剂的分散度大，故吸湿性或风化性较显著。散剂吸湿后可发生很多变化。如湿润、失去流动性、结块等物理变化；变色、分解或效价降低等化学变化；微生物污染等生物变化。防潮是保证散剂质量的重要措施，选用适宜的包装材料和贮存条件可延缓散剂的吸湿。㈣散剂的包装与贮存1.包装透湿系数小者，防湿性能好。2.贮存散剂应密闭贮存，含挥发或易吸湿性药物的散剂，应密封贮存。除防湿、防挥发外，温度、微生物及光照等对散剂的质量均有一定影响，应予以重视。三、散剂的质量检查㈠含量测定㈡均匀度应色泽一致，混合均匀。方法取散剂适量置光滑纸上平铺约5cm2，将其表面压平，应呈现均匀的色泽，无花纹、色斑。㈢水分除特殊情况外，一般不得超过9%。用烘干法或甲苯法进行水分测定。三、散剂的质量检查㈣装量差异单剂量及一日剂量包装的散剂，均应检查其装量差异。方法散剂10袋（瓶），分别称定每袋（瓶）的重量，每袋（瓶）内容物重量与标示装量相比较，超出重量差异限度的不得多于2袋（瓶），并不得有一袋（瓶）超出限度的一倍。散剂装量差异限度的规定标示装量装量差异限度,%0.1g或0.1g以下±15.00.1g以上至0.5g±10.00.5g以上至1.5g±8.01.5g以上至6g±7.06g以上±5.0四、举例—复方枸橼酸钠散处方氯化钠3.5g氯化钾1.5g枸橼酸钠2.9g葡萄糖22g制法取以上四种药物，分别研细，混合均匀，制成一包。作用用途补充体内电解质和水分。用于腹泻、呕吐等引起的轻度和中度脱水。注解：本品中氯化钠、氯化钾可补充体液内电解质；枸橼酸钠可调节体内酸碱平衡。四、举例—1:1000硫酸阿托品散处方硫酸阿托品1.0g1%胭脂红乳糖0.5g乳糖998.5g制法先研磨乳糖使研钵内壁饱和后倾出，将硫酸阿托品和胭脂红乳糖置研钵中研合均匀，再按等量递加混合法逐渐加入所需要的乳糖，充分研合，待全部色泽均匀即得。作用用途抗胆碱药，解除平滑肌痉挛，抑制腺体分泌，散大瞳孔，用于胃肠道、肾、胆绞痛等。四、举例—复方十一烯酸锌散处方十一烯酸锌20.0g桂皮油0.2ml十一烯酸2.0g丁香油0.2ml硼酸10.0g滑石粉100.0g制法取十一烯酸、桂皮油、丁香油混合，用滑石粉逐步吸收后，混匀，再加研细的硼酸与十一烯酸锌，混合均匀后，过筛即得。用途外用撒布，适用于真菌性皮肤病癣症。第三节颗粒剂(granules)一、概述药物与适宜的辅料制成的干燥颗粒状制剂。颗粒剂既可吞服，也可混悬或溶解在水中服用。根据其在水中的溶解情况，分为可溶性颗粒剂混悬性颗粒剂泡腾性颗粒剂第三节颗粒剂（granules）特点①飞散性、附着性、聚集性、吸湿性等均较小，有利于分剂量；②服用方便，适当加入芳香剂、矫味剂、着色剂等可制成色、香、味俱全的药物制剂；③必要时可以包衣或制成缓释制剂。缺点由于粒子大小不一，在用容量法分剂量时不易准确，且混合性能较差，几种密度不同、数量不同的颗粒相混合时容易发生分层现象。二、颗粒剂的制备制备操作过程粉碎→过筛→混合→制软材→制粒→干燥→整粒→分级→分剂量→包装二、颗粒剂的制备⒈制软材将药物与辅料（常用淀粉、乳糖、蔗糖等）、崩解剂（常用淀粉、纤维素衍生物）等混合后，加入用水或有机溶剂溶解的粘合剂溶液进行混合。⒉制粒常采用挤压制粒法。由于制粒后不能再添加崩解剂，所以选用的粘合剂不应过度影响颗粒的崩解。淀粉和纤维素衍生物兼具崩解和粘合两种作用，所以常用作颗粒剂的粘合剂。二、颗粒剂的制备⒊干燥颗粒剂的干燥，常用加热法（烘箱）、真空干燥及沸腾干燥等方法。⒋整粒与分级湿粒干燥过程中，由于颗粒间相互粘着凝集，致使部分颗粒可能形成块状或条状，必须通过解碎或整粒以制成一定粒度的均匀颗粒。一般应按粒度规格的上限，过一号筛，把不能通过筛孔的部分进行适当解碎，然后再按照粒度要求，采用粒度规格的下限，过四号筛，进行分级，除去粉末部分。芳香剂可溶于有机溶剂中，均匀喷入干颗粒中并密闭一定时间，以免挥发损失。三、颗粒剂的质量检查除主药含量测定外，还规定1.外观2.粒度3.干燥失重4.溶化性5.装量差异三、颗粒剂的质量检查1.外观颗粒应干燥、均匀、色泽一致。无吸潮、软化、结块、潮解等现象。2.粒度除另有规定外，取单剂量包装的颗粒剂5包（瓶）或多剂量包装颗粒剂1包（瓶），称定重量，置药筛内，轻轻筛动3分钟，不能通过1号筛和能通过4号筛的颗粒和粉末总和不得过8.0%。三、颗粒剂的质量检查3.干燥失重除另有规定外，照《中国兽药典》2005年版干燥失重测定法测定，减失重量不得超过2.0%。4.溶化性取供试颗粒剂10g，加热水200ml，搅拌5分钟，可溶性颗粒剂应全部溶化或可允许有轻微混浊，但不得有焦屑等异物。混悬性颗粒剂应能混悬均匀，泡腾性颗粒剂遇水时应立即产生二氧化碳气体，并呈泡腾状。三、颗粒剂的质量检查5.装量差异单剂量包装颗粒剂的重量差异限度，应符合规定。颗粒剂的装量差异限度标示装量装量差异限度,%1.0g或1.0g以下±10.01.0g以上至1.5g±8.01.5g以上至6g±7.06g以上±5.0四、颗粒剂的包装与贮存包装、贮存基本与散剂相同。应注意均匀性，防止发生分层，防止吸潮。五、举例—复