第十一章固体制剂.

药剂学任课教师杨詹詹专业：制药工程班级：2014级本科班周学时：3教学时间：2016—2017学年第1学期第十一章固体制剂-1知识目标：掌握散剂、颗粒剂、片剂的概念、组成、特点和制备工艺流程；熟悉固体剂型的制备工艺和体内吸收路径；各剂型的分类、单元操作（包括粉碎、筛分、混合、制粒等）的基本概念、原理及质量检查；包衣的目的、种类及包衣的方法；了解各剂型制备生产中应用的机械设备。能制备散剂、颗粒剂、片剂，并能分析、解决制备过程中可能出现的问题；能正确操作压片机、溶出仪、崩解仪等设备；具有分析典型处方的能力。能力目标：第一节概述Solidpreparations：散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂•稳定性好；•生产成本相对低，包装运输方便；•服用与携带方便。是以固体状态存在的剂型的总称。一、固体制剂的体内吸收途径口服给药崩解溶解血液循环+--溶液剂++-混悬剂++-散剂++-颗粒剂+++胶囊剂+++片剂吸收溶解过程崩解或分散剂型快胃肠道粘膜改善药物溶出速度的措施：粉碎技术、药物的固体分散技术、药物的包合技术等可以有效地提高药物的溶解度或溶出表面积。粉碎，崩解↑S加强搅拌↑K提高温度，改变晶型，制成固体分散物↑Cs一、固体制剂的体内吸收途径dC/dt=KS(CS-C)药物粉碎过筛混合造粒压片颗粒剂散剂片剂胶囊剂☺固体剂型的制备工艺流程图二、固体剂型的制备工艺固体制剂的共性：（1）理化稳定性比液体制剂好，生产制造成本较低，服用与携带方便；（2）制备过程前处理的单元操作经历相同（3）药物在体内首先溶解后才能透过生理膜，被吸收入血.第一节概述第二节固体制剂的单元操作意义借助机械力将大块物料破碎成小颗粒或细粉的操作。增加表面积，有利于提高难溶性药物的溶出速度以及生物利用度；减小粒度，有利于各成分的混合均匀；大量增加粒子数目，有利于提高固体药物在液体、半固体、气体中的分散度；有助于从天然药物中提取有效成分等。(一)粉碎crushing一、粉碎与筛分n=D1/D2D1粉碎前的粒度D2粉碎后的粒度粉碎后颗粒的总数是粉碎度的3次方；总表面积是原来的n倍。不良作用：晶型转变、热分解、黏附和团聚、流动性变差、粉尘飞扬、粉尘爆炸等。1.粉碎机制粉碎过程主要是靠外力的作用破坏物质分子间的内聚力来实现的——被粉碎的物料受到外力的作用时，开始表现为弹性变形，当施加应力超过物质的屈服力时物料发生塑性变形，当应力超过物料本身的分子间内聚力时即可产生裂隙并发展成为裂缝，最后则破碎或开裂。一、粉碎与筛分粉碎过程常用的外加力冲击力、压缩力、剪切力、弯曲力、研磨力等。实际上多数粉碎过程是上述的几种力综合作用的结果。一、粉碎与筛分脆性物料纤维物料物料粗粉碎物料细粉碎2.粉碎的能量消耗研究结果表明，有效能量的利用率只占总消耗能量的0.1%～1%。随着粉碎过程的进行物料粒径越小，粒子内部裂缝数目越少，粉碎所需能量越大，越不易粉碎。粉碎操作的能量利用率非常低，因此如何提高粉碎的有效能量是粉碎操作研究的主攻方向之一。一、粉碎与筛分功指数（workindex)：是将无穷大（D1=）的粒子粉碎成D2=100μm时所需的能量。功指数小的物料可碎性或可磨性较好，它是衡量粉碎操作效率的最有效方法之一。一、粉碎与筛分衡量粉碎的难易程度水飞法操作方法药物水细粉漂浮于水面或混悬于水中混悬液粗粉研磨水研磨倾出较细粗粉混悬液合并沉降上清液细湿粉干燥粉碎极细粉倾出（1）研钵(mortar)一般用瓷、玻璃、玛瑙、铁或铜制成.主要用于小剂量药物的粉碎。一、粉碎与筛分3.粉碎机球磨机（2）球磨机（ballmill）在不锈钢（或陶瓷）制成的圆筒内，装有直径不同的钢球（或瓷球），当电机转动时，这些钢球（或瓷球）正好能从最高位置落下，使药物受到强烈的撞击和研磨从而被粉碎，故而将这种粉碎机械称为球磨机.一、粉碎与筛分球磨机（转速示意图）（a）转速太慢（b）转速适当（c）转速太快一、粉碎与筛分可密闭操作，适用于贵重物料的粉碎、无菌粉碎、干法粉碎、湿法粉碎、间歇粉碎，必要时可通入惰性气体防止氧化。缺点是粉碎效率低，粉碎时间长。（3）冲击式粉碎机对物料的作用力以冲击力为主，适用于脆性、韧性物料以及中碎、细碎、超细碎等，应用广泛，因此具有“万能粉碎机”之称。一、粉碎与筛分轮胎形流能磨分级器出口加料斗粉碎室空气喷嘴（4）气流粉碎机利用高压流体使药物颗粒与颗粒之间或颗粒与室壁间相互强烈碰撞而产生粉碎作用.“微粉机”之称。一、粉碎与筛分特点：流体可以是空气、蒸汽或惰性气体，速度可达音速或超音速.由于粉碎过程中高压气流（170kPa-2070kPa）膨胀吸热，产生明显的冷却效应，可以抵消粉碎产生的热量.空气室喷嘴粉碎室分级涡圆盘形流能磨粉碎机类型粉碎作用力粉碎后粒度(μm)适应物料球磨机磨碎、冲击20~200可研磨性材料滚压机压缩、剪切20~200软性粉体冲击式粉碎机冲击4~325大部分医药品胶体磨磨碎20~200软性纤维状气流粉碎机撞击、研磨3~20中硬度物质各种粉碎机的性能比较一、粉碎与筛分1.筛分法：借助网孔大小将不同粒度的物料按粒度大小进行分离的操作。（二）筛分sieving其目的是获得较均匀的粒子群一、粉碎与筛分2.筛分设备一、粉碎与筛分药筛冲眼筛编织筛工业振动筛振荡筛冲眼筛编制筛振动筛振荡筛筛孔坚固，不易变形，多用于高速旋转粉碎机中配置的筛板及药丸等粗粉的筛分单位面积上筛孔多、筛分效率高，可用于细粉的筛选。圆型振动筛粉机筛网上部重锤弹簧电机下部重锤筛分操作要点:药粉的运动方式与运动速度；药粉厚度；粉末干燥程度药筛的标准药筛的孔径大小以筛号表示，中国药典标准和工业标准以网孔尺寸为基本尺寸，以筛孔内径大小表示（μm）；工业用筛常用“目”表示，目是以一英寸（25.4mm）长度上所含筛孔数目的多少.一、粉碎与筛分《中国药典》2010版标准筛规格筛号筛孔内径（平均值）μm目号一号筛2000±7010二号筛850±2924三号筛355±1350四号筛250±9.965五号筛180±7.680六号筛150±6.6100七号筛125±5.8120八号筛90±4.6150九号筛75±4.1200《中国药典》2010年版规定粉末等级标准等级分等标准最粗粉能全部通过一号筛，但混有能通过三号筛不超过20％的粉末粗粉能全部通过二号筛，但混有能通过四号筛不超过40％的粉末中粉能全部通过四号筛，但混有能通过五号筛不超过60％的粉末细粉能全部通过五号筛，并含能通过六号筛不少于95％的粉末最细粉能全部通过六号筛，并含能通过七号筛不少于95％的粉末极细粉能全部通过八号筛，并含能通过九号筛不少于95％的粉末2.筛分装置：靠震动将细粉流过筛孔。☆振荡筛分仪☆旋振筛一、粉碎与筛分振荡数分钟，即可完成对物料的分级，常用于测定物料的粒度分布分离效率高，单位筛面处理能力大，常用于批量生产的筛分中。（一）混合mixing把两种以上组分的物料相互掺和而达到均匀状态的操作。使处方中各成分含量均一，以保证用药剂量准确、安全有效，保证制剂产品中各成分的均匀分布。二、混合与捏合在固体混合中，粒子是分散单元，不可能得到分子水平的完全混合。因此尽量减少各成分的粒度，以满足固体混合样品的相对均匀性。因此医药品的混合操作以微细粉体为主要对象。二、混合与捏合1、混合度的表示方法固体间的混合只能达到宏观的均匀性，因此常常以统计分析的混合限度作为完全混合状态的基准，以比较实际的混合程度。nXXin122)(11Xi---某一组分在第i次抽样中的分率σ2越小，越接近平均值，这些值为0时，此混合物达到完全混合。σ2受取样次数、取样位置、加入分率等的影响，具有随机误差。(1)标准偏差或方差（2）混合度是表示物料混合均匀程度的指标。能有效地反映混合物的均匀程度，常以统计学方法考虑的完全混合状态为基准求得。大小介于0~1之间。二、混合与捏合220220tMLaceyEquation20---两组分完全分离状态下的方差---两组分完全混合状态下的方差在混合过程中，随时测定混合度，找出混合度随时间的变化关系，从而把握混合操作的控制机制和混合速度等。2.混合机制粒子在混合机内靠随机的相对运动进行混合•对流混合•剪切混合•扩散混合三种混合方式在实际的操作过程中并不是独立进行，而是相互联系的。二、混合与捏合通过粒子群的较大位移而产生的总体混合粒子群的团聚状态破裂而产生的局部混合粒子在相邻界面上相互交换位置而发生的局部混合3.混合的影响因素•物料粉体性质的影响（粒径、粒子形态、密度）•设备类型的影响（混合机的不同类型、不同尺寸，内部结构产生不同的混合机制，应根据物料性质和混合要求选择）•操作条件的影响（物料的装填容积比、装料方式、混合比、混合机的转动速度及混合时间等。）离析（segregation)是指可使已混合好的物料重新分层，降低混合程度。离析是与粒子混合相反的过程，妨碍良好的混合。二、混合与捏合容器旋转型混合机容器固定型混合机V型混合机三维运动混合机圆筒型混合机槽型混合机4.混合设备螺旋锥型混合机二、混合与捏合实验室的混合方式：搅拌、研磨、过筛大批量生产时的混合方式：搅拌和容器旋转方式V型混合机V型混合筒旋转轴二、混合与捏合操作中适宜转速为临界转速的30%~40%；适宜充填容积为30%，混合时间不宜过长，混合效果好，广泛用于制剂的混合操作中。三维运动混合机主动轴从动轴万向节锥形圆筒（外形图）（结构图）二、混合与捏合固定轴混合槽搅拌桨槽型混合机锥型螺旋混合机减速器转臂锥形筒体加料口螺旋杆部件出料口二、混合与捏合(二)捏合kneading在固体粉末中加入少量液体（或粘合剂）混匀，制备成具有一定塑性的物料的操作，亦称“制软材”。使粉末具有粘性，易于制粒；防止各种成分的分离，保证均匀的混合状态；粘合剂均匀分布在颗粒表面，改善物料的压缩成形性。手握成团，轻压即散。二、混合与捏合将粉末、块状、熔融液、水溶液等状态的物料经过加工，制成具有一定形状与大小的颗粒状物的操作。改善粉末的流动性；防止各混合成分的离析；防止粉尘飞扬及器壁上的粘附；调整堆密度，改善溶解性能；改善片剂生产中压力的均匀传递等。三、制粒指粉体质量与该粉体的堆体积之比颗粒是最终产品，流动性要好，外形美观、均匀；颗粒是中间体，流动性要好，压缩成形性要好。（一）湿法制粒•湿法制粒（wetgranulation)是在粉状物料中加入适宜液体粘合剂制备颗粒的方法。粉末靠黏合剂的架桥或黏结作用聚结在一起，并在机械力的作用下分离为具有一定大小和形状的颗粒。•优点：外观美观、流动性好、耐磨性较强、压缩成形性好等特点。•应用最为广泛的压片方法。三、制粒湿法制粒压片法工艺流程图：主药辅料粉碎过筛混合粘合剂造粒干燥整粒润滑剂混合压片1.挤压制粒方法与设备2.转动制粒方法与设备3.高速搅拌制粒方法与设备4.流化床制粒方法与设备5.复合型制粒方法与设备1.湿法制粒方法与设备：三、制粒（1）挤压制粒方法与设备•挤压制粒方法：先将药物粉末与处方中的辅料混匀后加入粘合剂制成软材，然后将软材用强制挤压的方式通过具有一定大小的筛孔而制粒的方法。1.湿法制粒方法与设备：挤压式制粒机的要点:①制软材是关键步骤，必须选好适宜粘合剂、适宜浓度和适宜用量。软材质量以“轻握成团，轻压即散”为准则②颗粒的大小由筛网的孔径大小调节，粒度分布较均匀，粒子形状多为柱状；③制粒过程中经过混合、制软材等，程序多、劳动强度大，不适合大批量生产；④筛网的寿命短，需要经常更新。1.湿法制粒方法与设备：（2）转动制粒方法与设备将混合后的物料至于容器中，在容器或底盘的转动下喷洒粘合剂，制备具有一定强度的球形粒子的方法。多用于药丸的生产，可制备2~3mm大小的药丸。1.湿法制粒方法与设备：转动制粒分为三个阶段：母核形成阶段，母核长大阶段，压实阶段先将药物粉末和辅料加入到高速搅拌制粒机的容器内，搅拌混合后加入粘合剂，靠高速旋转的搅拌器的作用迅速完成混合并制成颗粒的方法.（3）高速搅拌制粒方法与设备1.湿法制粒方法与设备：特点：①在一个容器中进