蛋白质的现状

第19卷第3期2007年6月Vol.19,No.3Jun.,2007我国蛋白质组学研究现状及展望高雪，郑俊杰，贺福初*（军事医学科学院放射与辐射医学研究所，北京蛋白质组研究中心，蛋白质组学国家重点实验室，北京100850）摘要：蛋白质组学是系统研究分子机器、亚细胞器、细胞、组织、器官乃至整体等生物体系内蛋白质全组成及其活动规律的科学，已成为21世纪生命科学的焦点之一。本文简要介绍了蛋白质组学研究背景，我国蛋白质组学研究现状、存在问题和前景展望。关键词：蛋白质组学；现状；展望中图分类号：Q51文献标识码：ATheprogressandperspectivesofproteomicsinChinaGAOXue,ZHENGJunjie,HEFuchu*(StateKeyLaboratoryofProteomics,BeijingProteomeResearchCenter,BeijingInstituteofRadiationMedicine,Beijing100850,China)Abstract:Proteomicsisasciencewhichgloballystudiesonacompleteunderstandingofproteomeinthemoleculemachineries,organelles,cells,tissues,organsorintactorganisms.Ithasbeenbecomingthefocusoflifesciencesandthecutting-edgedtechniqueinbiotechnologiesinthe21stcentury.Webrieflyintroducedthebackgroundandanoverviewontheprogress,problemsandperspectivesofproteomicsinChina.Keywords:proteomics;progress;perspective收稿日期：2007-05-31作者简介：高雪(1981—)，女，硕士研究生；贺福初(1962—)，男，博士，研究员，博士生导师，中国科学院院士，第三世界科学院院士，*通讯作者，E-mail:[e-mail]文章编号：1004-0374(2007)03-0257-07随着大量生物体全基因组序列的揭示，特别是人类基因组序列图测定的完成，人们发现仅从基因组序列的角度根本无法完整、系统地阐明生物体的功能。要想真正揭开生命现象的奥秘，需要系统地认识基因组的产物——蛋白质组。蛋白质是生命存在和运动的物质基础，是细胞增殖、分化、衰老和凋亡等重大生命活动的执行者，生理功能的产生以及病理性的变化往往由蛋白质的群体甚至整体共同完成。因此，对蛋白质群体尤其是蛋白质组的系统研究，将显著加深人们对生命现象与本质的认识和理解。1蛋白质组学研究背景“proteome”(蛋白质组)一词由澳大利亚Macquaie大学的MarcWilkins于1994年首次提出，其含义是指一个基因组、一种生物或一种细胞/组织所表达的全套蛋白质[1-3]。2001年2月，Nature和Science杂志在公布人类基因组序列草图的同时，分别发表了“Andnowfortheproteome”和“Proteomicsingenomeland”的述评与展望，对蛋白质组学研究发出了时代性呼唤[4-5]。蛋白质组学运用“一网打尽”的“组学”研究模式，与以往研究单个蛋白质的“钓鱼”模式有所不同。它采用大规模、高通量、高灵敏度的技术手段，通过全局性研究基因组所表达的所有蛋白质在不同时间与空间的表达谱和功能谱，全景式地揭示生命活动的本质。在基础研究上，蛋白质组·专题·258生命科学第19卷学研究将带来一系列有关生命科学特别是人体科学重大问题的突破。由于几乎所有重要的生命现象，如发育、代谢、信号传导、体内能量转换、神经活动等都关联到众多蛋白质复合体的活动，也即交汇于细胞蛋白质组，因而人类一些重要组织和细胞功能蛋白质组的揭示，将会广泛而深入地推动基础生命科学研究。在应用研究上，蛋白质组学是发现大量新型生物标志物、药靶和药物的重要途径[6]，已成为生物医药产业及其相关产业发展的新生长点，其发展直接关系到未来整个生物技术产业及其相关产业的发展空间和市场份额，因此日益受到各国的普遍关注。1.1蛋白质组学已经成为世界各国奋力抢占的战略制高点蛋白质组学已成为重要的前沿领域之一。美国、加拿大、欧盟、日韩等国家和地区都已将蛋白质组学作为优先支持发展的领域，相继启动各具特色的大型蛋白质组学研究计划，大力推动本国蛋白质组学的发展，力图在这场新世纪最激烈的生命科学竞争中取得先机。如美国国立卫生研究院(NIH)提出的未来15年发展纲要——NIH线路图(NIHRoadmap)投入了大量经费支持蛋白质组研究()；美国能源部2003年底出炉的《美国未来二十年大型科学设施展望》明确把蛋白质组学大型设施作为其发展重点之一，资助经费在5000万美元以上()。欧共体先期资助了酵母蛋白质组研究并取得重要进展，随后在“第六框架计划”(SixthFrameworkProgramme)中将蛋白质组学研究列为优先资助的重要领域()；日本启动了“蛋白质3000计划”(Protein3000Project)，在结构蛋白质组研究项目上已经投入7亿美金的研究经费()。许多跨国公司，尤其是制药企业和一些分析仪器公司纷纷投入巨资，加强蛋白质组研究，抢占蛋白质组研究相关产业的巨大市场。2001年，国际上最大的蛋白质组公司——GeneProt在瑞士成立，该公司投资1.22亿美元建立了大规模蛋白质组研究中心[7]。独立完成人类基因组测序的Celera公司也宣布投资上亿美元于蛋白质组学领域[8]。这一新兴领域已成为国家、企业等多个层次的国际性战略争夺目标。1.2国际人类蛋白质组计划已经启动2001年，国际人类蛋白质组组织(HumanProteomeOrganization,HUPO)成立，提出了人类蛋白质组计划(HumanProteomeProject,HPP)()。人类蛋白质组计划是继人类基因组计划(HumanGenomeProject,HGP)之后生命科学领域最大规模的国际性科技工程，也可能是21世纪第一个重大国际合作计划。由于蛋白质组研究的复杂性和艰巨性，人类蛋白质组计划将按人体组织、器官和体液分批启动的策略实施。首批行动计划包括由美国科学家牵头的人类血浆蛋白质组计划和由中国科学家牵头的人类肝脏蛋白质组计划()。随后由英国科学家牵头的蛋白质组标准化计划()、由德国科学家牵头的人类脑蛋白质组计划()、由瑞典科学家牵头的人类抗体计划()、由日本科学家牵头的糖蛋白质组计划()以及由加拿大科学家牵头的人类疾病的小鼠模型蛋白质组计划相继启动。最近，HUPO正酝酿启动重要疾病生物标志物计划，致力于利用蛋白质组学技术寻找重要疾病的生物标志物，以提高其预警、早期诊断和治疗水平。在HPP的起始阶段，已初步构建了人血浆[9]、胎肝[10]、成人肝脏蛋白质组表达谱。从2006年开始，HPP进入全面发展阶段，蛋白质组表达谱的构建已经逐步由起始阶段数量上的竞争，向标准化、定量化、动态化和功能化发展，并且更加关注低丰度的蛋白质。同时，蛋白质组的修饰谱、相互作用网络以及全细胞/亚细胞的定位研究也逐步深入。1.3众多国家和地区成立蛋白质组学术组织并踊跃参与国际计划欧美以及亚太地区许多著名的研究院所和大学利用其雄厚的生命科学研究基础，都不同程度地开展蛋白质组学研究，从不同层次、不同视角对人体乃至整个动、植物和微生物进行了广泛的蛋白质组分析，在此基础上寻求物种起源和物种构成的物质基础。在HUPO的号召和带领下，许多国家和地区相继成立了各自的蛋白质组学术组织，如亚太地区人类蛋白质组组织(AOHUPO)、北美地区人类蛋白质组组织(AHUPO)、中国人类蛋白质组组织(CNHUPO)等。目前，许多从事蛋白质组研究的科学家纷纷联合起来，达成广泛共识，有组织、有第3期高雪，等：我国蛋白质组学研究现状及展望259计划、分重点地全面推动和实施人类蛋白质组计划。经过10余年的积累，国际蛋白质组学研究已经进入蓬勃发展时期，一批高水平的研究成果陆续在Cell、Nature和Science等杂志上发表。针对不同组织或细胞中蛋白质的表达、定位、相互作用网络与功能关系的研究取得了系列突破性进展[11-16]。2我国蛋白质组学研究现状2.1发展历程我国蛋白质组学研究经历了最初仅国内少数几个单位参与到逐步发展壮大最后走向世界，并在国际上占有一席之地的发展历程。国家自然科学基金委员会于1998年设立了重大项目“蛋白质组学技术体系的建立”，在中国科学院生物化学研究所、军事医学科学院、复旦大学与湖南师范大学初步建立了以生物质谱为代表的技术平台，启动了蛋白质组学研究，并在国际上较早提出了功能蛋白质组学的研究策略。2001－2003年间，国家“973”项目“人类重大疾病的蛋白质组学研究”、国家科技攻关项目“人类重大疾病与重要生理功能相关的蛋白质组学研究”、国家“863”项目“蛋白质组研究技术平台的建立及其在癌症研究中的应用”和“蛋白质组技术平台的建立及其在肿瘤泛素通路研究中的应用”、以及北京市重大科技项目“肝脏及重大肝病的蛋白质组学研究”等项目相继启动。这些项目集中了国内十余家优势单位，针对严重影响我国人民健康的重大疾病和重要生命科学问题开展了系统的蛋白质组研究。中国科学家团队于2002年在国际上率先提出了“人类肝脏蛋白质组计划”(HumanLiverProteomeProject,HLPP)[17]，并提出了蛋白质组“两谱(表达谱、修饰谱)、两图(连锁图和定位图)、三库(样本库、抗体库和数据库)”的科学目标，获得国际学术同行的认同与响应。这是第一个人体组织/器官的蛋白质组研究计划。HLPP一经提出就引起全球蛋白质组学领域科学家的高度关注，目前报名参与该研究项目的国家有中国、美国、法国、加拿大等18个国家和地区的100多家实验室。Nature、Science和NatureBiotechnology等杂志相继高度评价了此项计划[18-20]。2004年，国家科技部启动了“中国人类肝脏蛋白质组计划”重大专项，国内70余家实验室共同参与了该计划。在我国中长期科技发展规划中，蛋白质组研究作为“蛋白质研究计划”的一项核心内容，已明确被列为我国重要的战略发展领域之一，国家将在未来15年形成更大规模和更深层次的部署，对蛋白质组研究予以更大力度的支持。随着我国蛋白质组学研究队伍的不断壮大，我国蛋白质组学研究的重心也逐步从最初以建立技术平台，开展技术方法的研究、整合为主，发展到以高通量蛋白质组学研究技术平台为基础，深入研究关系我国人民健康的重大疾病问题和重要生命科学问题。2.1.1蛋白质组学支撑技术目前我国已建立具有国际先进水平的、高通量、高灵敏度的蛋白质组学研究技术平台，并且成功开展了人重要生理及病理相关的蛋白质组学研究，如人胎肝蛋白质表达谱、磷酸化修饰谱[10]、肺癌[21]和肝癌[22]差异蛋白质组等研究。同时，依靠平台的优势，领衔实施了HLPP计划，成功建立了规范化中国人肝脏组织