第十三章-半固体制剂.

第十三章半固体制剂SemisolidPreparations药剂学Pharmaceutics半固体制剂内容第一节软膏剂第二节眼膏剂第三节凝胶剂第四节栓剂第一节软膏剂软膏剂(Ointments)是系指药物与油脂性或水溶性基质均匀混合制成的半固体外用制剂.活性成分基质组成添加剂（如防腐剂、助溶剂、乳化剂、抗氧剂、增稠剂、皮肤渗透促进剂等）软膏剂Creams一、概述糊剂(Pastes)大量固体粉末＋适宜基质→半固体外用制剂,含药量高、稠度大溶液型软膏混悬型软膏剂乳膏剂(Creams)因药物在基质中的分散状态不同软膏剂水包油型(O/W)乳膏剂油包水型(W/O)乳膏剂乳膏剂（Creams）或霜剂——指具有一定稠度的乳剂型半固体制剂.*冷霜制剂(Coldcreams)W/O乳膏剂冷霜中水相，有利于皮肤的水化，而外相(油相)是在皮肤上起覆盖、润肤作用.*雪花膏（Vanishingcreams）为O/W型乳膏剂易于清洗，涂抹在皮肤上，几乎不留痕迹.软膏剂特点热敏性——遇热熔化，流动性增加流变形——外力作用，粘度降低软膏剂应用局部全身Transfersomeisahighlyadaptableandstress-responsive,complexaggregate.Itspreferredformisanultradeformablevesicle.Interdependencyoflocalcompositionandshapeofthebilayermakesthevesiclebothself-regulatingandself-optimising.IDEAAGCo.－－GregorCevcATransfersomeDiractin®Diractin®containsaparticularlypotent,well-establishednon-steroidalanti-inflammatorydruginaTransfersome®basedsemisolid,creamysuspensioninawaterbase.InJune2007,SwissMedicapproveduseof100mgketoprofeninDiractin®forthetreatmentofinflammationandpainrelatedtoosteoarthritis.On23July2008,IDEAAGwithdrewitsapplicationforamarketingauthorisationforDiractin,forthetreatmentofthesymptomsofinflammationandpainassociatedwithosteoarthritis.Oct.7,2009,IDEAAGpublicisedtwophaseIIIclinicalstudieswithDiractin®(ketoprofen100mginTransfersome®carriers)andsuccessfulcompletionoftwolong-termstudieswiththeproduct.二、软膏剂的基质软膏剂基质性质、质量要求性质稳定无刺激性、不妨碍皮肤正常生理润滑具有吸水性易清洗良好的释药性能油脂性基质乳剂型基质水溶性基质基质的类型1.烃类从石油中得到的各种烃的混合物，主要是饱和烃.油脂类脂烃类1）有黄、白两种，后者由前者漂白而得2）熔程：38～60℃3）适用于遇水不稳定的药物，但释药性、穿透性差，仅适用于皮肤表面病变4）仅能吸收5%的水，故不适于大量渗出液患处（一）油脂性基质ⅰ凡士林（vaselin)ⅱ固体石蜡和液状石蜡(paraffin)2）熔程：38～60℃3）调节稠度（1）主要成分:胆固醇类棕榈酸酯及游离胆固醇类（2）熔程：36～42℃（3）羊毛脂吸水性强，W/O乳剂基质；（4）常与凡士林合用2.类脂类高级脂肪酸与高级脂肪醇化合而成的酯及其混合物，多与油脂性基质合用，可增加油脂性基质的吸水性.1)羊毛脂(Woolfat)2)蜂蜡（beeswax）与鲸蜡（spermacetiwax）棕榈酸蜂（鲸）蜡醇脂，二者均为弱的W/O型乳化剂，可在O/W型乳剂基质中起增加稳定性的作用.特点：稳定，不易酸败3.油脂类从动植物种得到的高级脂肪酸甘油酯及其混合物麻油花生油棉籽油常与熔点较高的蜡类融合单软膏:蜂蜡:植物油=33:674.二甲基硅油（dimethicone)特点：粘度随温度变化小润滑性强应用乳膏剂润滑剂聚乙二醇类（PEG）液体：分子量700半固体：分子量1000～1500固体:分子量2000特点：溶于水，吸水性强将不同分子量的聚乙二醇按适当比例混合可以得到稠度适宜基质（二）水溶性基质FAPG基质FAPG(fattyalcohol-propyleneglycol)处方:十八醇：15%～45%，丙二醇:45%～85%，PEG:15%特点制品润滑，白晰，柔软，是无水亲水性半固体，带有珠光，无水，但具有水洗性，适于易水解的药物；皮肤铺展性好，粘附性好，能形成封闭薄膜；不易水解，不易酸败，主要作为类固醇药物肤轻松皮肤外用制剂的基质.1.皂类（新生皂）一价皂——硬脂酸/油酸钠、钾、氨盐特点：降低水相表面张力较强，O/W不适于酸碱药物多价皂——硬脂酸/油酸钙、镁、锌、铝盐特点：降低油相表面张力较强，W/O不适于酸碱药物（三）乳剂型基质2.脂肪醇硫酸（酯）钠类十二烷基硫酸钠(sodiumdodecylsulfate,SDS)月桂醇硫酸钠(SodiumLaurylsulfate,SLS）特点：乳化性较强用于：调节HLB(hydrophile-lipophilebalance)高级脂肪醇及多元醇酯类ⅰ十六醇cetylalcohol及十八醇（octadecylalcohol）增加乳剂稳定性、稠度ⅱ硬脂酸甘油酯（mono-ordi-stearin）亲油性较强，稳定性强ⅲ脂肪酸山梨坦（span）与聚山梨酯类(tween)SPAN80Tween80---sorbitantrioleatepoly(ethyleneoxide)(w+x+y+zisapprox20)TWEEN80特点：稳定、毒性、刺激性小SPAN60聚氧乙烯醚衍生物类ⅰ平平加0(peregal0)---脂肪醇聚氧乙烯醚R-O-(CH2CH2O)n-CH2CH2OHⅱ乳化剂OP---烷基苯酚环氧乙烷缩合物微黄至淡黄色粘稠液（25℃）可溶于各种硬度的水非离子O/W型乳化剂稳定、安全、刺激性小三、软膏剂的处方设计1.药物性质2.基质性质3.载药微粒4.皮肤性质5.软膏基质的评价与比较四、软膏剂的制备制备方法熔合法研和法乳化法（一）熔合法（fusionmethod）•先加温熔化高熔点基质，再加入低熔点其他组分，熔合均匀基质.•加入药物搅拌均匀•药物不溶于基质：研细的药物筛入基质，随加随搅拌，直至软膏冷却定形.油脂性软膏的制法二）研和法（trituration）•将药物粉碎过筛，加入少量基质研磨混合，用递加法（geometricmethod）加入其余基质，研匀即得.•适用于不溶于基质、热敏性药物.•常用工具是乳钵、软膏板及软膏刀，大量制备用滚筒研磨机、软膏机.乳膏制法一般包括熔化过程和乳化过程：先将油性基质置水浴上于c.a.80℃熔化；将水性组分溶于水，加热至温度略高于油相，不断搅拌下缓缓加入熔化的油性基质中，保持温度5～10分钟，继续搅拌至冷凝成均匀乳状半固体.（三）乳化法药物加入的一般方法药物不溶于基质时：粉碎为细粉药物可溶于基质时：药物溶解相乳膏基质处方实例单硬脂酸甘油酯70g硬脂酸112.5g甘油85g白凡士林85g十二烷基硫酸钠10g对羟基苯甲酸乙酯1g蒸馏水加至1000g取单硬脂酸甘油酯、白凡士林、硬脂酸，置容器中加热熔化，保持80℃；另取十二烷基硫酸钠、甘油、蒸馏水至另一容器中，加热至80℃，加对羟基苯甲酸乙酯，溶解后缓缓加入上述油相中，按同一方向搅拌至呈白色细腻膏状，冷凝即得.主药含量测定物理性质的测定刺激性稳定性药物释放、穿透及吸收的测定软膏剂的质量检查物理性质的测定熔程软膏剂的熔程以接近凡士林熔程（38～60℃）为宜.稠度对属于非牛顿流体的软膏剂、乳膏剂，通常用插入度计测定稠度.酸碱度药典规定应检查酸碱度，以免产生刺激.物理外观软膏和基质应色泽均匀一致，质地细腻，无污物，无粗糙感.刺激性测定在动物或人体上进行.稳定性粒度、装量、无菌、微生物药物释放度及吸收的测定1.释放度检查（表玻片法，Watchglassmethod）：在表玻片（直径50mm）与不锈钢网（18目）之间为铝塑质软膏池，半固体的制剂装入其中，有效释药面积为46cm2，采用药典中的桨法测定.2.体外试验法——扩散池3.体内试验法第二节眼膏剂眼膏剂眼用乳膏剂眼用凝胶剂眼用制剂眼用液体制剂眼用半固体制剂眼用固体制剂眼膏器具与包装材料处理眼膏剂的基质眼膏剂的制备一、眼膏剂的制备无刺激性常用基质：8份黄凡士林、1份羊毛脂和1份液状石蜡根据季节与气温不同，可调整液状石蜡的用量，以调节软硬度.必须采用无菌操作法当药物不溶于基质时，应将其粉碎成能通过九号筛的极细粉，以减轻对眼睛的刺激性.眼膏剂的配制用具及包装材料都要进行灭菌处理.金属性异物粒度重量差异装量微生物限度二、眼膏剂的质量检查处方乙基吗啡0.1g眼膏基质适量共制100g制法取乙基吗啡置于无菌乳钵中，加10ml注射用水溶解后，加入适量基质研磨吸收，再逐渐加入其余基质，研匀即得.作用本品可增加血流和淋巴循环，促进角膜混浊的吸收，用于实质性角膜炎及角膜混浊等.【实例】乙基吗啡眼膏（狄奥宁眼膏）第三节凝胶剂一、概述凝胶剂(Gels)——药物均匀分散于凝胶中形成的制剂.乳胶剂——乳剂型混悬型凝胶剂凝胶剂双相凝胶剂单相凝胶剂水性凝胶：胶浆剂油性凝胶特点：涂布性好，不油腻，易洗除，能吸收组织渗出液，不妨碍皮肤正常功能，黏滞度小，故有利于药物的释放.缺点：润滑性较差，易失水，易霉变.二、水性凝胶基质卡波普carbomer纤维素衍生物cellulosederivatives•无油腻感，润滑舒适卡波普carbomer为丙烯酸与丙烯基蔗糖交联形成高分子聚合物Carbopol934Piscross-linkedwithallylsucroseandispolymerizedinsolventbenzene.处方卡波普94010g乙醇50g甘油50g聚山梨酯802g羟苯乙酯1g氢氧化钠4g纯化水加至1000g制法将卡波普与聚山梨酯80及300ml纯化水混合，氢氧化钠溶于100ml水后加入上液搅匀，再将羟苯乙酯溶于乙醇后逐渐加入搅匀，加纯化水至全量，搅匀，即得.【实例】卡波普水性凝胶基质甲基纤维素（methylcellulose,MC）羧甲基纤维素钠(sodiumcarboxymethycellulose,CMC-Na)粘度较大，易于失水纤维素衍生物cellulosederivatives水性凝胶剂的一般制法：水溶性药物先溶于部分水或甘油中，必要时加热以加速溶解；处方中其余成份按基质配制方法制成水性凝胶基质,将药物溶液与水性凝胶基质混合并加水至全量即得；对于不溶于水的药物，可先用少量水或甘油研细、分散后，再加入基质中搅匀即得.水凝胶剂的制备处方吲哚美辛10g交联型聚丙烯酸钠（SDB―L―400）10g聚乙二醇4000(PEG4000)80g甘油100g苯扎溴铵8g纯化水加至1000g制法取PEG4000和甘油置烧杯中微热至完全溶解，加入吲哚美辛混匀，SDB―L―400加入800ml水在乳钵中研匀后，将基质与PEG4000、甘油、吲哚美辛混匀，加入苯扎溴铵，搅匀，加水至1000g，搅匀即得.【实例】吲哚美辛凝胶剂制备（1）本品可消炎止痛，用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎、痛风等.（2）处方中PEG为透皮吸收促进剂，可使其经皮渗透作用提高2.5倍；甘油为保湿剂；苯扎溴铵为防腐剂.粒度：180