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血栓性微血管病性溶血性贫血的诊断和处理指南英国血液学会AllfordSL,HuntBJ,RoseP,MachinSJBritishJournalofHaematology,2003,120:556–573冯晴郑茵红节译郑小凡审校血栓性血小板减少性紫癜(TTP)最早由Moschowitz在1924年描述，多年来经典的五联征一直作为其诊断特征。然而，其他几个综合征如溶血性尿毒症综合征（HUS）、子痫（eclampsia）、HELLP综合征（溶血、肝功能指标升高、血小板减少）也有类似临床特征。因而认为尽管这些疾病的病理生理特征有所不同，但在临床表现上有一定的相互重叠性。最近随着对新的vonWillebrand因子（VWF）-金属蛋白酶活性特征的认识(Furlanetal,1996;Tsai,1996)，以及该因子在某些微血管性溶血疾病中缺乏或有抑制因子存在(Furlanetal,1997,1998;Tsai&Lian,1998)，使不同患者的发病机制更加容易明确，并可能更迅速地得到合适的治疗。然而，还存在相当多的问题，如缺乏合理设计的随机临床试验，临床资料未分类和管理。其中部分原因在于患者就诊较分散，首诊医师包括血液学、产科、神经科医师和感染性疾病医师。这个指南的目的在于制定出该疾病的不同临床分型、公认的诊断标准和可供选择的严格的治疗方案。众所周知，目前还缺乏很好的研究结果来支持制定一些标准的方案。血栓性血小板减少性紫癜（TTP）TTP的发病罕见，发病率3.7/百万人(Toroketal,1995)。TTP的及时诊断和处理至关重要，早期阶段治疗的延误对疾病预后存在负面影响(Pereiraetal,1995)。诊断和临床特征TTP是一种临床诊断。其特征为经典的五联征，即血小板减少、微血管性溶血性贫血（MAHA）、复杂多变的神经系统症状、肾脏损害和发热。常常起病凶险。神经系统症状表现多样，包括头痛、举止异常、一过性脑缺血发作（TIAs）、癫痫和昏迷。昏迷的出现提示预后不良(Pereiraetal,1995;Sarodeetal,1997)。其他症状还有胃肠缺血（表现为腹痛），浆液性视网膜剥离也认为与TTP有关。然而约有35%TTP患者不出现神经症状或体征(Rocketal,1991)。而HUS的三联征也包括急性肾功能不全、MAHA和血小板减少，因此会造成诊断不明确。另外，发热和肾功能损伤只存在于小部分患者中(Rocketal,1991,1998)，因此临床上出现不明原因的MAHA和血小板减少时也可诊断为TTP。临床分型TTP可以有许多不同的临床表现，临床亚型的不同可能会对疾病处理产生影响。发病机制TTP发病机制中最主要的组织学异常是血小板微血管血栓的形成，且主要影响肾脏和脑血液循环，这决定了其临床表现。当先天性TTP患者的富血小板血浆（PRP）受到剪切压力时，就会发生过度的血小板凝集(Moakeetal,1994)，这一过程由超大VWF多聚体（ULVWF）所介导(Moakeetal,1994;Karpmanetal,1997)，ULVWF并不是循环血浆中的正常成分，相反，ULVWF经蛋白水解后以较小的VWF聚合物形式参与循环。在正常血浆中，VWF除了主要的225kDa亚单位，还能检测到189,176和140kDa的片断(Zimmermanetal,1986;Tsaietal,1991)。这是由于成熟亚基Tyr-842和Met-843残基间的单肽键劈裂所致(Dentetal,1991)。相同的片断可通过活体内存在的一种新的金属蛋白酶的作用下产生(Furlanetal,1996;Tsai,1996)。最近已经证实这一蛋白酶属于ADAMTS家族（含Ⅰ型血小板结合蛋白模体的解聚蛋白和金属蛋白酶）中的新成员即ADAMTS13(Fujikawaetal,2001;Gerritsenetal,2001;Levyetal,2001)。这种VWF剪切蛋白酶（VWF－CP）活性的缺乏与获得性和先天性TTP有关。到目前为止，所有的原发性TTP都有严重的蛋白酶缺乏，而继发性TTP蛋白酶活性有可能正常(Veyradieretal,2001)。在一组111例的血栓性微血管病患者中，有66例被确诊为TTP（25例为原发性，41例为继发性），另外有45例诊断为HUS，TTP的蛋白酶缺乏试验敏感性为89％，特异性为91％。以往的报道认为先天性TTP是由于IgG亚型的抑制性自身抗体所致(Furlanetal,1998;Tsai&Lian,1998),但是在上述病例中，只有14例患者（56％）有蛋白酶抑制剂。而由于某种物质的缺乏所致的先天性TTP(Furlanetal,1997,1998)，可延迟到成人发病(Lammleetal,2001)。同时，硬化病(Mannuccietal,2001)、尿毒症(Mannuccietal,2001)、急性感染(Mannuccietal,2001)、弥漫性血管内凝血(DIC)(Loofetal,2001)和恶性肿瘤(Oleksowiczetal,1999)也都有VWF-CP活性的降低。因此，尽管TTP对VWF-CP检测很敏感，但VWF-CP活性降低对TTP并无特异性。而且，这种模式不能解释血栓病的解剖学变化。内皮组织是一种异质性组织，受多种因子的调节，包括细胞因子(Drakeetal,1993)、微环境(Airdetal,1997)和剪切力(White&Fujiwara,1986)。这些参数任何一种的变化都会影响VWF-CP本身活性或影响VWF对蛋白酶的敏感性。实验室指征TTP的常见特征是严重的血小板减少，这可能有助于区分TTP与HUS。在一组病例中，TTP患者的血小板计数较HUS患者为低(18×109/l:36×109/l)，然而，由于数值范围较宽，两者存在相当程度的重叠(Veselyetal,2000)。尽管观察并不一致(Sarodeetal,1997)，但严重的血小板减少症(血小板计数20×109/l)通常提示预后不良，死亡率增高(Rocketal,1998)。血小板减少通常伴有明显的微血管溶血，因此血片检查可见红细胞碎片和多染色性。但在临床症状出现后的首个24～48小时内外周血血片可见不到破碎细胞。虽然D二聚体、纤维蛋白降解产物略有增加、并可见到凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT)(Monteagudoetal,1991;Sagripantietal,1996;Wadaetal,1998)，但常规凝集物外观通常正常(Monteagudoetal,1991;Sagripantietal,1996;Rocketal,1998)。继发性的DIC可能由于组织长期缺血所引起，是预后不良的指征。血浆中纤溶酶原激活物的抑制剂(PAI-1)和血栓调节素（Thrombomodulin）水平的增高(Anthonyetal,1998)提示了内皮功能的紊乱。后者也被认为是预后不良的一个指征(Wadaetal,1998)。血浆中VWF水平通常急速增加(Rocketal,1998)。异常的VWF多聚体也常见，在86％TTP患者的发病初期或急性期可发现其明确存在(Moake&McPherson,1989)。ULVWF多聚体比例为31％，血浆中最大的VWF比例为36％。VWF多聚体分布的急剧变化与临床预后没有明显联系。但在缓解期中，ULVWF多聚体的存在与TTP的间歇性有关(Moake&McPherson,1989)。大部分患者肾功能正常，在加拿大单采治疗组（CanadianApheresisGroup）中，只有18%的患者出现肾损伤(Shumaketal,1995)。肝功能检查常常提示不仅有胆红素升高而且有转氨酶升高。这是肝缺血的表现。直接抗球蛋白试验结果阴性可排除Evans综合征。以明显肾功能损害为特征的TTP患者，不能明确排除HUS。存在疑问时，应作出假设性的TTP诊断，并进行血浆单采治疗。有时在血小板计数恢复后，肾活检有助于疾病的明确诊断。TTP中，小动脉和毛细血管的血栓症明显。血栓主要由血小板组成，VWF紧密着色。与DIC中形成的血栓相比(Asadaetal,1985)，纤维蛋白和纤维蛋白原只可见到弱着色。细动脉的动脉瘤可能导致与肾小球有亲缘保守关系的血管球样结构的形成(Katoh&Shigematsu,1999)。当电子显微镜下观察到基本的组织学变化为血管小球和小动脉的纤维蛋白血栓和毛细血管壁内皮下层增厚时，应利用这些特征与HUS进行比较(Remuzzi&Ruggenenti,1995)。一旦作出TTP的诊断，就需要考虑发病原因，包括药物、自身免疫性疾病、恶性肿瘤和感染，尤其是埃希氏大肠杆菌（E.coli）0157:H7和人类免疫缺陷病毒（HIV）。虽然埃希氏大肠杆菌0157:H7与HUS的联系更为密切，但还是有几个病例有TTP的特征(Morrisonetal,1986;Kovacsetal,1990)，值得一提的是，在29例流行性HUS患儿中，有1例被检测出VWF-CP缺乏，25例志贺样毒素（verotoxin,VT）为阳性(Huntetal,2001)。美国提供的1988～1991年间的数据提示TTP的死亡率为4.4％(Toroketal,1995)，但在几组病例中，有14%的患者与HIV感染有关(Ucaretal,1994)。当CD4数小于250×109/l时，危险系数最大(deManetal,1997)。因此，对所有的患者都应该进行HIV的血清检测。由于治疗中会涉及到大量的供者，因此推荐对每个患者进行乙肝和丙肝的血清学检测。建议当患者如出现不明原因的微血管性溶血性贫血和血小板减少，但缺乏TTP诊断性试验时，应先诊断为TTP并开始治疗。常规检查应包括血细胞计数、血片、凝血筛检、乳酸脱氢酶（LDH）、直接抗球蛋白试验（DIT）、尿素、电解质、肝功能和尿液试纸的蛋白检测等内容。并考虑潜在促变剂的作用。在进行诊断时建议同时进行HIV和肝炎病毒的血清学检测(GradeC,levelIV)。急性特发性TTP的处理血浆置换急性TTP的主要处理方法是进行每日的血浆置换。由于该方法的使用，死亡率从超过90％下降至现今的10～30％。血浆置换优于血浆输注，在加拿大单采治疗组的随机试验研究中，将102例患者分成新鲜冰冻血浆（FFP）置换和输注两组，均在进入试验后的第一个9天中的第7天进行。血浆置换组在第一个疗程末期和6个月后均有明显治疗效果。两组比较，血浆置换组有效率分别为47%和78%，而血浆输注组则为25%和49%。两者的死亡率分别为22%和37%，前者的死亡率较低(Rocketal,1991)。血浆置换应该在发病后的24小时内进行，因为初期治疗的延误会使治疗失败的可能增加(Pereiraetal,1995)。如果患者出现肾损伤、心脏损伤和昏迷，只要有可能都应尽可能给予血浆置换。意识障碍的加重被认为是预后不良的一个因素，其总生存率（overallsurvival）为54％(Sarodeetal,1997)。血浆置换后获得缓解所需要的时间差别很大，在上述研究中取得缓解的中位数时间为15.8天（3～36天）。哪怕是过早地撤掉一次血浆置换亦可能导致病情恶化，因此患者需要在每日都能提供血浆置换的治疗中心接受治疗。血浆置换的疗效是勿庸置疑的，但最佳的血浆置换疗法值得探讨。在加拿大单采治疗组的研究中，最初的3天给予1.5个容积的血浆置换，接着则给予1.0容积的血浆置换。这种方法是否优于从开始就一直使用相同体积的置换方法，目前尚不清楚。现在许多中心采用单一体积的血浆置换，对难治性患者则给予更大量的置换。同样，血浆置换的最佳持续时间也不明确。经验上推荐在患者取得完全缓解，即神经症状正常、血小板和LDH正常、血色素上升后，至少再进行2天的血浆置换。美国血库协会(AABB)推荐进行每日的血浆置换，直至血小板计数达到150×109/l以上2～3天(AABBExtracorporealTherapyCommittee,1992)。另外普遍认为血浆置换的频率应逐步减少，