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第十九章结晶第一节结晶的基本原理第二节结晶的类型第三节结晶操作控制第四节工业生产操作结晶的概念溶液中的溶质在一定条件下，因分子有规则的排列而结合成晶体，晶体的化学成分均一，离子和分子在空间晶格的结点上呈规则的排列固体有结晶和无定形两种状态结晶–析出速度慢，溶质分子有足够时间进行排列，粒子排列有规则无定形固体–析出速度快，粒子排列无规则几种典型的晶体结构结晶的特点只有同类分子或离子才能排列成晶体，因此结晶过程有良好的选择性。结晶过程具有成本低、设备简单、操作方便，晶体外观好，适于商品化及包装，同时能够满足纯度要求，广泛应用于氨基酸、有机酸、抗生素、维生素、核酸等产品的精制。第一节结晶的基本原理一、过饱和溶液的形成饱和溶液过饱和溶液：溶质只有在过饱和溶液中才能以晶体形式析出；结晶过程的实质结晶是指溶质自动从过饱和溶液中析出，形成新相的过程这一过程包括：–溶质分子凝聚成固体–分子有规律地排列在一定晶格中晶体的形成只有当溶质浓度超过饱和溶解度后，才可能有晶体析出。首先形成晶核，微小的晶核具有较大的溶解度。实质上，在饱和溶液中，晶核是处于一种形成—溶解—再形成的动态平衡之中，只有达到一定的过饱和度以后，晶核才能够稳定存在。结晶的步骤过饱和溶液的形成晶核的形成晶体生长其中，溶液达到过饱和状态是结晶的前提；过饱和度是结晶的推动力。温度与溶解度的关系结晶也是一个质量与能量的传递过程，它与体系温度的关系十分密切。溶解度与温度的关系可以用饱和曲线和过饱和曲线表示饱和曲线和过饱和曲线稳定区和介稳区在温度-溶解度关系图中，SS曲线下方为稳定区，在该区域任意一点溶液均是稳定的；而在SS曲线和TT曲线之间的区域为介稳区，此刻如不采取一定的手段（如加入晶核），溶液可长时间保持稳定；加入晶核后，溶质在晶核周围聚集、排列，溶质浓度降低，并降至SS线；介于饱和溶解度曲线和过饱和溶解度曲线之间的区域，可以进一步划分养晶区和刺激结晶区不稳定区在TT曲线的上半部的区域称为不稳定区，在该区域任意一点溶液均能自发形成结晶，溶液中溶质浓度迅速降低至SS线（饱和）；因此，工业生产中通常采用加入晶种（加入的晶体），并将溶质浓度控制在养晶区，以利于大而整齐的晶体形成。影响溶液过饱和度的因素饱和曲线是固定的不饱和曲线受因素的影响①产生过饱和度的速度（冷却和蒸发速度）②加晶种的情况（晶种大小和多少）③机械搅拌的强度结晶与溶解度之间的关系晶体产量取决于溶液与固体之间的溶解—析出平衡；–固体溶质加入未饱和溶液——溶解；–固体溶质加入饱和溶液——平衡（Vs=Vd）–固体溶质加入过饱和溶液——晶体析出过饱和度S结晶过程和晶体的质量都与溶液的过饱和度有关，溶液的过饱和程度可用过饱和度S（%）来表示，即：——过饱和溶液的浓度，g溶质/100g溶剂；——饱和溶液的浓度，g溶质/100g溶剂。%100CCS=CC过饱和溶液的形成结晶的首要条件是产生过饱和，采用何种途径产生过饱和会对目标产品的规格产生重要影响，制备过饱和溶液一般有四种方法。热饱和溶液冷却（等溶剂结晶）适用于溶解度随温度升高而增加的体系；溶解度随温度升高而降低，则采用升温结晶法自然冷却、间壁冷却、直接接触冷却部分溶剂蒸发法（等温结晶法）借蒸发除去部分溶剂，而使溶液达到过饱和的方法。适用于溶解度随温度降低变化不大的体系。加压、减压或常压蒸馏化学反应结晶加入反应剂或调节pH，产生一个可溶性更低的物质，当其浓度超过其溶解度时，就有结晶析出。盐析反应结晶加入一种物质（另一种溶剂或另一种溶质）于溶液中，使溶质的溶解度降低，形成过饱和溶液而结晶析出的办法，称为盐析反应结晶。加入的溶剂必须能和原溶剂互溶。除单独使用上述四种方法外，还常将以上几种方法结合使用二、晶核的形成成核晶体生长以过饱和度为推动力，在晶体的长大过程中，仍有可能产生晶核。一种是溶液过饱和后自发形成晶核的过程，称为“一次成核”。向介稳区（不能发生初级成核）过饱和度较小的溶液中加入晶种，就会有新的晶核产生，称为二次成核。在工业结晶中，二次成核过程为晶核的主要来源。成核过程从理论上可分为两类工业结晶的成核现象通常为二次成核二次成核中有两种起决定作用的机理：液体剪切力成核接触成核——占主导地位在工业的结晶过程中，接触成核有以下3种方式，其中又以第一种方式为主：①晶体与搅拌器螺旋桨或叶轮之间的碰撞；②晶体与晶体的碰撞；③晶体与结晶器壁间的碰撞。晶核的成核速度定义：单位时间内在单位体积溶液中生成新核的数目。是决定结晶产品粒度分布的首要动力学因素；成核速度大：导致细小晶体生成因此，需要避免过量晶核的产生三、晶体的生长晶核一旦形成，立即开始长成晶体，与此同时新的晶核也在不断的形成。晶体大小决定于晶体生长的速度和晶核形成的速度之间的对比关系。影响晶体生长速度的因素杂质搅拌温度操作要求：温度不宜太低，搅拌不宜太快，最好控制在介稳区内结晶。使较长时间里只有一定量晶核生成，而使原有的晶核不断成长为晶体。常用的工业起晶方法自然起晶法刺激起晶法晶种起晶法：该方法容易控制、所得晶体形状大小均较理想，是一种常用的工业起晶方法。晶种控制晶种起晶法中采用的晶种直径通常小于0.1mm；晶种加入量由实际的溶质附着量以及晶种和产品尺寸决定)/(33pspsLLWWWs，Wp—晶种和产品的质量，kgLs，Lp—晶种和产品的尺寸，mm四、晶习及产品处理晶习是指在一定环境中，晶体的外部形态。结晶的过程中，晶体的晶习、晶体的大小和纯度是影响结晶产品质量的重要因素。工业上常希望得到粗大而均匀的晶体。易过滤、洗涤，在存储中也不易结块。但是抗生素作为药品时有其特殊的要求。提高晶体质量的方法晶体质量包括三个方面的内容：晶体大小、形状和纯度–影响晶体大小的因素：晶核形成晶体生长速度、温度、杂质、搅拌等–影响晶体形状的因素：过饱和度、搅拌、pH–影响晶体纯度的因素：母液中的杂质、结晶速度、晶体粒度及分布产品的处理结晶后的产品还需经过固液分离、晶体的洗涤或重结晶、干燥等一系列操作，其中晶体的分离与洗涤对产品质量的影响很大。（1）分离和洗涤真空过滤和离心过滤。母液在晶体表面的吸藏常常需洗涤或重结晶降低或除去杂质。母液在晶簇中的包藏，用洗涤的方法不能除去，只能通过重结晶来除去。洗涤的作用：改善结晶成品的颜色，并可提高晶体纯度，有利于提高产品质量。洗涤的关键：洗涤剂的确定和洗涤方法的选择。（2）晶体结块晶体结块是一种导致结晶产品品质劣化的现象，导致晶体结块的主要原因有：–结晶理论–毛细管吸附理论防止晶体结块方法加入惰性型防结块剂;加入表面活性剂型防结块剂;惰性型与表面活性剂型防结块剂联合使用。第二节结晶的类型依据结晶操作过程的重复性结晶方法一次结晶重结晶分级结晶冷却结晶蒸发结晶真空结晶反应和盐析结晶按照结晶操作过程的连续性程度结晶方法分批操作连续操作1.分批结晶选用合适的结晶设备，用孤立的方式，在全过程中进行特殊的操作，并且这个操作仅仅间接地与前面和后面的操作有关系，这样的结晶操作称为分批结晶。设备结构简单，对操作人员的技术要求不高。操作步骤：①结晶器的清洁；②加入固料或液料到结晶器中；③用任何合适的方法产生过饱和度；④成核和晶体生长；⑤晶体的排除。分批结晶操作最主要的优点是能通过控制传热，生产出满足质量要求的合格晶体，其缺点是操作成本比较高，操作和产品质量的稳定性较差。2.连续结晶生产规模较大时，为提高生产效率，往往采用连续结晶。连续结晶过程可以使用多种形式的结晶器。劳动力成本是连续结晶器优于分批过程的一个重要因素。其生产效率取决于多方面的因素，一般比分批结晶的效率要高，其显著特点包括：①可较好地使用劳动力；②设备的寿命较长；③有多变的生产能力；④晶体粒度大小及其分布可控；⑤有较好的冷却和加热装置；⑥产品稳定并使损耗减少到最小程度等。3.重结晶经过一次粗结晶后，得到的晶体通常会含有一定量的杂质。此时工业上常常需要采用重结晶的方式进行精制。杂质产生的原因主要包括：①某些杂质与产物的溶解度相近，产生共结晶现象；②有些杂质会被结合到产品的晶格中；③因洗涤不完全，而使晶体上带有母液和杂质。因此需要重结晶，以提高产品的纯度。重结晶是利用杂质和结晶物质在不同溶剂和不同温度下的溶解度不同，将晶体用合适的溶剂再次结晶，以获得高纯度的晶体的操作。重结晶的操作过程选择合适的溶剂；将经过粗结晶的物质加入少量的热溶剂中，并使之溶解；热过滤，除去不溶性杂质（包括脱色）冷却使之再次结晶；分离母液；洗涤干燥，除去附着母液和溶剂。；选择合适的溶剂与被提纯的有机化合物不起化学反应。对被提纯的有机物应具有热溶，冷不溶性质。杂质和被提纯物质，应是一个热溶，一个热不溶。对要提纯的有机物能在其中形成较整齐的晶体溶剂的沸点，不宜太低（易损），也不宜太高（难除）。价廉易得无毒。溶解过程避免溶解过程中出现油珠状物产生，应注意下列两方面的问题：所选择的溶剂的沸点应低于溶质的熔点；如不能选择沸点较低的溶剂时，应在比熔点低的温度下溶解固体。除去杂质热过滤：除去不溶性杂质；活性碳除去溶液的颜色、悬浮状微粒。晶体析出要求晶体大小适度。滤液静置，缓慢冷却，可避免晶体过细；若晶体过大，可轻轻摇动。晶体收集和洗涤收集：抽气过滤或称减压过滤洗涤：用少量纯溶剂洗掉晶体表面的母液。晶体干燥根据化合物的性质选择适当的干燥方法，常用的干燥方法有：晾干、加热干燥、红外线干燥、干燥器干燥、减压恒温干燥第三节结晶操作控制一、过饱和度溶液的过饱和度是结晶过程的推动力，直接影响结晶速率和晶体质量；固体产品的内在质量（如纯度）与其外观性状（如晶形、粒度等）密切相关。一般，晶形整齐和色泽洁白的固体产品，具有较高纯度。必须根据产品在粒度大小、分布、晶形以及纯度等方面的要求，选择合适的结晶条件，并严格控制结晶过程。提高过饱和度，可提高结晶速率和收率。溶液黏度增大，杂质含量增加，可能会出现如下问题：①成核速率过快－晶体细小；②结晶生长速率过快－在晶体表面产生液泡－结晶质量；③结晶器壁易产生晶垢－影响结晶操作；④产品纯度降低。因此，过饱和度与结晶速率、成核速率、晶体生长速率及结晶产品质量之间存在着一定的关系，应根据具体产品的质量要求，确定最适宜的过饱和度。二、温度生物大分子的结晶，一般在较低温度条件下进行，以保证生物物质的活性，还可抑制细菌的繁殖。但温度上升，溶液的黏度下降，可能会使结晶速率下降，因此应控制适宜的结晶温度。三、晶浆浓度提高晶浆浓度,促进溶液中溶质分子间的相互碰撞聚集，获得较高的结晶速率和结晶收率。但相应杂质的浓度及溶液黏度也增大，悬浮液的流动性降低，不利于结晶析出；也可能造成晶体细小，使结晶产品纯度较差，甚至形成无定形沉淀。因此，晶浆浓度应在保证晶体质量的前提下尽可能取较大值。对于生物大分子，通常选择3%~5%的晶浆浓度比较适宜；对于小分子物质（如氨基酸类）则需要较高的晶浆浓度。四、流速较高的流速有利于过饱和度分布均匀，使结晶成核速率和生长速率分布均匀；提高流速有利于提高热交换效率，抑制晶垢的产生；流速过高会造成晶体的磨损破碎。五、结晶时间包括过饱和溶液的形成时间、晶核的形成时间和晶体的生长时间。※过饱和溶液的形成时间与其方法有关，时间长短不同。※晶核的形成时间一般较短，而晶体的生长时间一般较长；在生长过程中，晶体不仅逐渐长大，而且还可达到整晶和养晶的目的。※结晶时间一般要根据产品的性质、晶体质量的要求来选择和控制。六、溶剂与pH值应使目标产物的溶解度较低，以提高结晶的收率。另外，溶剂的种类和pH值对晶形也有影响；案例：普鲁卡因青霉素在水溶液中的结晶为方形晶体，而在醋酸丁酯中的结晶为长棒。因此，需通过实验确定溶剂的种类和结晶操作的pH值，保证结晶产品质量和较高的收率。七、晶种加晶种进行结晶是控制结晶过程、提高结晶速率、保证产品质量的重要方法之一。工业上常用