血脂紊乱的诊断与治疗

血脂紊乱的诊断与治疗南京鼓楼医院心内科李锡明一、血脂的一些基本概念1、血脂的概念：血脂主要是指血浆中的甘油三酯和胆固醇（包括游离和酯化的胆固醇）。由于甘油三酯和胆固醇都是疏水性物质，不能以单独游离的形式存在于血浆中，必需与其它物质如磷脂和蛋白质一起组成复合物才能在血液中被运转。这种复合物被称为脂蛋白，临床上所测定的甘油三酯和总胆固醇是血浆中所有脂蛋白中含有的甘油三酯和胆固醇总和。2、脂蛋白的分类目前由于脂蛋白的分类方法有2种。一种是电泳法，另一种是超速离心法。根据电泳结果，血浆脂蛋白可分为α-脂蛋白，前β脂蛋白、β脂蛋白和在原点不移动的乳糜微粒。这种分类目前已不常用。用超速离心法可将脂蛋白分为5大类，即乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（VLDL）、中间密度脂蛋白（IDL）、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）。HDL又可再进步分为HDL2和HDL3。这5类脂蛋白的密度是依次增加，而颗粒则依次变小。此外，还有一种脂蛋白是后来发现的，称LP（a），其化学结构与LDL很相似，仅多含一个脂蛋白（a），但颗粒及密度都比LDL大。3、富合甘油三酯的脂蛋白富合甘油三酯的脂蛋白主要指CM和VLDL，这意味着临床发现TG升高可能是该患者的CM和/或VLDL浓度增高。CM是在十二指肠和空肠的粘膜细胞内合成，经脂蛋白脂酶（LPL）水解释放出游离脂肪酸。VLDL是在肝脏合成其含有甘油三脂及胆固醇。其中大颗粒的、富含甘油三酯的VLDL迅速被清除，仅10%转为LDL，而小颗粒的VLDL清除较慢，而且有40%左右转变为LDL。这为部分高甘油三酯血症用他汀类治疗提供了理论依据。4、HDL的作用及其影响因素大量研究表明，HDL-C浓度与冠心病危险性呈负相关。确切机理尚不清楚，可能有以下几点：①具有胆固醇逆转运作用；②具有抗体内LDL被氧化的作用；③HDL中的APOAI具有前列环素的稳定因子作用；④可能具有促进纤维蛋白溶解的作用；⑤抗平滑肌细胞增生作用。引起血浆HDL-C低下的因素较多，可能有以下几个方面：①遗传因素，家族性低α-脂蛋白血症系常染色体显性遗传；②药物，包括雄性激素、β受体阻滞剂、甲基多巴和丙丁酚等；③体重，肥胖常伴有血浆HDL-C水平降低，体重每增加2.25kg，血浆HDL-C水平下降5%；④饮食，低脂饮食在降低血浆LDL-C水平的同时，亦使血浆HDL水平下降；⑤吸烟可引起HDL下降。有人认为可能还低估了吸烟的作用，因为吸烟与饮酒常相伴随，而饮酒与血浆HDL水平正相关。5、TC与LDL的关系以及小而致密的LDLTC是血浆中各类脂蛋白所含胆固醇的总和，LDL-C是指血浆LDL所含的胆固醇。一般情况下，血浆中的TC约70%在LDL内，血浆TC与LDL浓度变化基本保持一致。LDL的密度是介于1.019~1.063g/ml之间。颗粒直径介于20~25nm之间。通过实验方法的改进，通常又可再分为3种亚类，即LDL1、LDL2、LDL3。LDL1为大而轻的LDL，而LDL3则为小而致密的LDL即SLDL。若血浆中LDL以LDL1为主，则表现为“A型”LDL；相反，如果以LDL3为主，则表现为“B型”LDL，目前认为SLDL致动脉硬化更强。二、血脂代谢紊乱与动脉粥样硬化及冠心病的关系高脂血症是动脉粥样硬化，冠心病的重要致病因子。当血脂增高尤其是胆固醇水平增高，单核细胞表面受体被修饰，吞噬脂质的作用增加，导致大量脂质和胆固醇聚集在血管内皮下的巨噬细胞中，形成泡沫细胞，最终形成动脉粥样硬化斑块。目前，已有多个大型国际临床试验证实降低胆固醇及LDL可以降低冠心病临床事件的发生率。自从北欧辛伐他汀生存研究（4S）结果发表后，相继另有4个很有影响的大规模临床试验结果发表。这些研究证明降低胆固醇对4类人群都能产生明显的益处。1、无冠心病的高胆固醇血症患者这是对血浆胆固醇升高的人群进行冠心病一级预防的研究，即西苏格兰冠心病预防研究（woscops）。研究结果表明治疗组冠心病事件的相对危险性降低31%，心血管病总死亡率降低32%，且治疗组非心血管事件的死亡率并不增高。该研究证明了在无冠心病的中度胆固醇血症男性患者中，应用普伐他汀可显著降低冠心病的死亡率。2、无冠心病而血浆胆固醇水平正常或轻度增高者该试验属于一般人群冠心病一级预防，即空军/得洲冠状动脉粥样硬化研究（AFCAPS/TexCAPS）。其平均LDL-C3.9mmol/L，HDL0.9mmol/L，TC5.8mmol/L,共6605个受试者。治疗组首次（用洛伐他汀）冠脉事件的发生率较对照组下降37%，致死性或非致死性心肌梗塞，不稳定型心绞痛的发生率发别下降40%和32%。该试验证明了在低冠心病危险因素的患者中，应用洛伐他汀可显著降低首次冠脉事件的发生率。3、合并高胆固醇血症的冠心病患者这属于冠心病2级预防，即北欧辛伐他汀生存研究（4S）。该研究有4444例心绞痛与心肌梗塞患者，血清TC为5.5~8.0mmol/L；用辛伐他汀或安慰剂进行随机双盲对照治疗试验，平均随访5.4年。结果辛伐他汀使TC，LDL-C与TG分别下降25%，35%及10%，HDL-C上升18%。辛伐他汀使患者总死亡下降30%。这是首次以降脂治疗控制单一因素的二级临床试验，长期降低血胆固醇可明显降低受试对象的总死亡率及CHD的死亡率。4、正常血脂的冠心病患者这属于一般人群的冠心病二级预防，已有两个重要的研究；（1）普伐他汀对正常胆固醇水平的心肌梗塞病人冠心病事件影响的研究（CARE），该研究涉及血TC6.2mmol/L且LDL-C介于3.0-4.5mmol/L,既往有心肌梗塞史的4519名患者。该试验显示，即使血TC6.2mmol/L心肌梗塞病人进行降胆固醇治疗亦可显著减少CHD事件的发生率和死亡率。（2）普伐他汀对冠心病的长期干预（LIPID）该试验涉及既往有心肌梗塞（64%）或不稳定心绞痛史（36%）的9014名患者，平均血TC为5.8mmol/L,LDL-C为3.9mmol/L。普伐他汀使冠心病死亡的相对危险下降24%，总死率的相对危险下降23%，并可显著降低脑率中的发生率。该试验证明了对既往有冠心病或心肌梗塞史且血脂水平相对较正常的患者，使用普代他汀调整血脂水平，也可显著降低CHD死亡率和总死亡率，并不增加非冠心病死亡率。2001年发表的心脏保护研究（heartprotectionstudy，hps）用舒降脂治疗有阻塞性血管疾病或糖尿病的20536名患者其中包括老年、女性、或低胆固醇水平。结果并未发现降胆固醇后血管疾病危险性不再下降的所谓胆固醇“阈值”。综合所述血脂代谢异常与冠心病，动脉粥样硬化存在密切关系，而降低胆固醇可明显降低冠心病及脑率中事件的发生率。TG增高也被认为是冠心病的危险因子之一。临床上也有一些用贝特类降TG水平的临床试验，这些试验一般存在病例数较少，而且至今尚无一项临床试验证明贝特类药物能降低冠心病死亡率和总死亡率。与此相关的一些临床试验正在进行中。三、中国血脂防治指南该指南1996年底北海会议制定，1997年中华心血管病杂志发表。由于我国自己的流行病学资料较少，该指南的制定主要参改欧、美及日本等国的相关指南内容。这里主要介绍高血脂症患者开始治疗标准值及治疗目标值。见表3表3饮食疗法开始标准药物治疗开始标准治疗目标传值动脉粥样硬化（一）TC5.72mmol/L(220mg/dl)TC6.24mmol/L(240mg/dl)TC5.72mmol/L(220)其之危险因子(一)LDL3.64mmol/L(140mg/dl)LDL4.16mmol/L(160mg/dl)LDL3.64mmol/L(140)动脉粥样硬化(一)TC5.2mmol/L(200mg/dl)TC5.72mmol/L(220mg/dl)TC5.2mmol/L(200)其之危险因子(十)LDL3.12mmol/L(120mg/dl)LDL3.64mmol/L(140mg/dl)LDL3.12mmol/L(120)动脉粥样硬化(十)TC4.68mmol/L(180mg/dl)TC5.2mmol/L(200mg/dl)TC4.6mmol/L(180)LDL2.6mmol/L(100mg/dl)LDL3.12mmol/L(120mg/dl)LDL2.6mmol/L(100)四、简介美国成人高胆固醇血症检出、评估及治疗第三个报告（ATPIII）这个报告发表于2001年5月16号，是美国高脂血症防治的新指南。NECP专家委员会定期更新ATP内容。ATPIII在ATPII的基础上提出某些人群应接受更为积极的降LDL治疗。1、ATIII的新特点：（1）突出多种危险因子：将无CHD的糖尿病人提高到相当于CHD危险的高度，对具有多险因子（2种）的人应给予更积极的治疗。确认有多种代谢性危险原因（代谢综合症）的人，给予积极性生活方式改变。（2）脂和脂蛋白分类的改动：①明确最佳LDL水平为100mg/dl；②低HDL以前指≤35mg/dl，ATPIII升为＜40mg/dl；③降低了TG分类中各档的水平，基本和我国目前分类一致。④甘油三酯≥200mg/dl的病人，建议治疗不仅仅限于LDL。2、ATPIII的LDL、TC、HDL及TG（mg/dl）分类见表4表4ATPIII的LDL、TC、HDL、TG分类(mg/dl)LDL胆固醇100最佳100-129接近最佳或高过最佳130-159边缘性高160-189高≥190极高总胆固醇≤200理想200-239边缘性高＞240高HDL胆固醇≤40低≥60高甘油三酯150正常150-199边缘性增高200-499高≥500极高注：除以38.7换算成胆固醇mmol/l；除以88.6换算成甘油三酯mmol/l3、LDL胆固醇的控制目标（1）影响LDL胆固醇目标值的主要危险因子a、吸烟b、高血压（血压140/190mmHg或服抗高血压药物）c、低HDL（40mg/dl）d、早发性CHD家族史（直系亲属男≤55岁，女≤65岁出现CHD）e、年龄（男45岁，女55岁）糖尿病已被视为危险与CHD等同，如HDL60mm/dl按负危险因子计算，将总数减一。（2）、不同危险因子LDL的治疗目标a、CHD及危险与CHD等同者，LDL目标100mg/dl.b、多种危险因子（2种），LDL目标130mg/dl。c、0-1危险因子，LDL目标160mg/dl。所谓危险与CHD等同者，即发生冠心事件的危险与冠心病相等，每10年20%（即100名这些人中有20人10年内会发生CHD或再发性CHD事件）。危险与CHD等同包括以下情况：a、糖尿病b、动脉粥样硬化的其它临床形式（外周动脉病、腹主动脉瘤、症状性颈动脉病）c、带来CHD的10年危险20%的多种危险因子ATPIII的一个主要目的是按照病人的绝对危险，决定降LDL治疗的强度。4、代谢综合征许多人有多种主要危险因子、不良生活习惯以及正在出现的新危险因子的综合，构成一个称为“代谢综合征”状态。其特征是腹型肥胖，致动脉硬化脂质异常（甘油三酯升高，小颗粒LDL、低HDL），血压升高，胰岛素抵抗，促血栓及炎症状态。ATPIII认为代谢综合征是降低危险治疗的第二个靶标，仅次于第一靶标（降低LDL）。表5代谢综合征的临床识别危险因子诊断水平腹部肥胖（腰围）男102cm(腰围)女＞88cm甘油三酯≥150mg/dlHDL男＜40mg/dl女＜50mg/dl血压≥130/≥85mmHg空腹血糖≥110mg/dl无论LDL水平高低，代谢综合征的诸种危险因子均增加CHD危险。在ATPIII中，只要具有表2所示危险因子中的三种或以上，即可做出代谢综合征的诊断。治疗代谢综合征的一线治疗都是减重和增加体力活动。除潜在的危险因子外，治疗代谢综合征的脂质及非脂质危险因子，包括高血压亦降低CHD危险。阿斯匹林用于一级预防的指南尚未十分明确。5、降LDL治疗中的治疗性生活方式改变ATPIII建议多方面改善生活方式以降低CHD危险。称为治疗性生活习惯改变（TLC）