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治疗药物监测与给药方案西安交通大学医学院李增利提要治疗药物监测是以药代动力学原理为指导，分析测定药物在血液中或其它体液中的浓度，用以评价疗效或确定给药方案，使给药方案个体化。治疗药物监测具有临床指征，合理应用这一技术及正确解释血药浓度值，提高药物治疗水平，达到临床安全、有效、合理用药。第1节治疗药物监测一、概述治疗药物监测(therapeuticdrugmornitoring，TDM)，是在药代动力学原理的指导下，应用现代先进的分析技术，测定血液中或其它体液中药物浓度，用于药物治疗的指导与评价。对药物治疗的指导；主要是指设计或调整给药方案。因此，近年来国外又将其统称为临床药物代动力学监测(clinicalpharmacokineticmornitoring，CPM)。传统的治疗方法是参照药物手册推荐的平均剂量给药，结果是一些患者得到有效治疗，另一些则未能达到预期的疗效，有的却出现了毒性反应。显然，不同的患者对剂量的需求是不同的。这一不同源于下列多种因素。①个体差异。年龄；性别、体重、胖瘦、药物代谢类型以及其他遗传因素；②药物剂型、给药途径及生物利用度。不同剂型及给药途径影响药物的吸收，不同厂家的产品，可因生物利用度的差异而导致体内药量的显著差异；③疾病状况。影响药物处置的重要脏器，如心、肝、肾等功能的改变，亦影响药物的t1/2及清除率，同样会影响所需剂量；④合并用药引起的药物相互作用等等。因此，只有针对每个病人的具体情况制定出给药方案(个体化给药方案)，才可能使药物治疗安全有效。在没有TDM技术以前，很难做到个体化给药。因为临床医生缺少判断药物在体内状况的客观指标，也就无从找出上述因素中是哪些在起作用。比如，病人服药后未出现预期的疗效，除了药物选用不当之外，还可能由下述原因造成：①剂量方案不合理，剂量偏小，给药间隔过大；②生物利用度低；③药物相互作用引起的酶诱导效应等。究竟是何种原因，临床上难以确定。往往只有采取反复试验，不断摸索的办法，寻找较好的治疗方案。这样做不仅费时费力，而且增加了病人发生毒副反应的机会，甚至有可能贻误病情。药物治疗上的盲目性，有可能导致错误的结论。如，抗心律失常药普鲁卡因胺，其治疗浓度范围较窄，当过量时亦会引发心律失常，仅靠临床观察，有时无法区别是剂量不足未达到疗效还是过量引起的毒性反应，难以确定安全有效的剂量。按常规剂量给药时，对有些人而言可能过低，导致治疗失败；而对另一些人而言，则可能引起毒性反应。前者常被误认为是药物无效(或选择不当)，后者则被认为是病人对药物的耐受性太差，因此放弃使用，甚至最终有可能认为该例心律失常难以治疗。而实际上，患者的心脏却可能一直未能处于有效的药物浓度控制之下。多年来，国内外开展TDM的临床实践已充分肯定了TDM对于药物治疗的指导与评价作用，以及提高合理用药水平所起的作用。例如，通过TDM和个体给药方案，使癫痫发作的控制率从47%提高到74%。在TDM之前，老年心衰患者使用地高辛时，中毒率达44%，经TDM及给药方案调整后，中毒率控制在5%以下。二、血药浓度与药理效应药物进入人体后，与受体形成可逆的结合，产生药理作用。对大多数药物而言，药理作用的强弱和持续时间，与药物在受体部位的浓度呈正比。实验表明，普鲁卡因胺在体外心脏灌流试验中，心肌电生理作用与其在灌流液中的浓度呈正比，增加或撤除该药时，其作用便随之增强与消除。然而，直接测定受体部位的浓度是一件很困难的事，不易做到。通常我们只能测定血液中的药物浓度。药物进入人体后，由血液运送至其作用部位(受体部位)。血液中的游离药物通过扩散进入细胞外液，进而扩散至细胞内，与受体相结合。血液中的药物浓度与细胞外液及细胞内的药物浓度形成了一个可逆的平衡。此平衡遵守质量作用定律。因此，血液中的药物浓度间接地反映了药物在受体部位的浓度。大量的临床研究和分子水平的药理学研究表明，药物的药理作用与血药浓度之间的相关较之药理作用与每日总剂量的相关性要好得多。相同的血药浓度甚至对不同种属的动物具有极为相似的药理效应。如保泰松的抗炎有效剂量在兔与人分别为300mg／kg及lOmg／kg，相差达几十倍，但有效血浓度都在10～20ug／ml之间(《临床药理学》，李家泰主编)。而剂量与血药浓度之间的相关较差。有研究报道，42例癫痫病人服用苯妥英钠，每日剂量均为300mg时，测得血清苯妥英钠浓度相差很大。在有效范围内(10-20ug／m1)的仅11例(26.2％)，低于10ug／ml的23例(54.8％)，高于20ug／ml的8例(19％)，其中有三例超过30ug／ml。之所以剂量与血药浓度之间的相关性较差，是因为存在着较多的可能影响血药浓度的因素(图3—1)。剂量血药浓度药理效应(1)个体间的差异(1)个体内的差异(2)药物制剂的差异(生物利(2)疾病状况用度、剂型等)及给药途径(3)合并用药(药物相互作用)(3)疾病状况：(4)合并用药(药物相互作用)(5)病人的依从性图3—1影响血药浓度及药理效应的因素三、有效血药浓度范围多数药物的血药浓度与药理效应具有良好的相关性。这种相关性甚至持续到血药浓度与毒副反应程度相关上。如苯妥英钠的浓度为10～20ug／ml时具有抗癫痫及抗心律失常作用，当血药浓度达20～30ug／ml时，出现眼球震颤，30～40ug／ml时运动失调，超过40ug／ml时可出现精神异常。当血药浓度低于一定水平时，则不表现出药理效应。因此，临床上有所谓“有效血药浓度范围”的概念。有效血药浓度范围(therapeuticrange)通常是指最低有效浓度(minimumeffectconcentration，MEC)与最低毒副反应浓度(minimumtoxicconcentration，MTC)之间的血药浓度范围。临床上常将此范围作为个体化给药的目标值，以期达到最佳疗效和避免毒副反应。必须指出，有效血药浓度范围是一个统计学结论，建立在大量临床观察的基础之上，是对大部分人而言的有效且能很好耐受的范围，并不适用于每一个人和每一个具体情况。事实上，不存在一个对所有人均有效而无毒副反应的浓度范围。对某些人而言，在此范围内可能出现较严重的毒副反应，而另一些人则无效。比如，一般人的茶碱有效浓度范围是10～20ug／ml，而有的老年患者的有效浓度仅为4ug／ml，当其血浓度达到10.7ug／ml(一般人的MEC)时，却出现了茶碱中毒反应。这些现象表明，血药浓度与药理效应之间的相关可能因某些因素如衰老、疾病、合并用药等而产生变异，致使有效浓度范围在某个病人体内显著地不同于一般人。为了避免死搬硬套有效浓度所造成的治疗失误，近年来有人提出目标浓度的概念。与有效浓度范围不同，目标浓度无绝对的上下限也不是大量数据的统计结果，而是根据具体病情和药物治疗的目标效应为具体病人设定的血药浓度目标值。显然，目标浓度的设立必须考虑治疗指征、病人的各种生理病理学参数、以往治疗该病人的经验以及病人的反应等等，注重血药浓度与药理效应之间相关关系的个体化。四、TDM的临床指征在临床上，并不是所有的药物或在所有的情况下都需要进行TDM。血药浓度只是药效的间接指标。当药物本身具有客观而简便的效应指标时，就不必进行血浓监测。一个良好的临床指标总是优于血药浓度监测。例如，抗高血压药物，血压值本身就是客观而简便的指标，观察血压下降的程度，即可知药物作用的强弱及剂量是否合适。同理，降血糖药、利尿药、抗凝血药等均不需测定其血药浓度。其次，血药浓度不能预测药理作用强度时，测定血药浓度便毫无意义。如前所述，TDM是建立在血药浓度与药理效应之间存在一定关系的基础之上的，如果没有这一基础，血药浓度就不能作为评价指标。例如，当用氨基糖苷类治疗下尿路感染时，血药浓度与药效并不相关，而是尿药浓度与药效相关。此时测定血药浓度就毫无意义。有些药物的血药浓度范围很大，可以允许的治疗范围亦很大，凭医生的临床经验给药即可达到安全有效的治疗目的，不需要TDM。(一)TDM的临床指征(1)药物的有效血浓度范围狭窄。此类药物多为治疗指数小的药物，如强心苷类。它们的有效剂量与中毒剂量接近，需要根据药代动力学原理和患者的具体情况仔细设计和调整给药方案，密切观察临床反应。(2)同一剂量可能出现较大的血药浓度差异的药物，如三环类抗忧郁症药。(3)具有非线性药代动力学特性的药物，如苯妥英钠、茶碱、水杨酸等。(4)肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消除(利多卡因、茶碱等)或肾排泄(氨基糖苷类抗生素等)的药物时，以及胃肠道功能不良的患者口服某些药物时。(5)长期用药的患者，依从性差，不按医嘱用药；或者某些药物长期使用后产生耐药性；或诱导(或抑制)肝药酶的活性而引起药效降低(或升高)，以及原因不明的药效变化。(6)怀疑患者药物中毒，尤其有的药物的中毒症状与剂量不足的症状类似，而临床又不能明确辨别。如普鲁卡因胺治疗心律失常时，过量也会引起心律失常，苯妥英钠中毒引起的抽搐与癫痫发作不易区别。(7)合并用药产生相互作用而影响疗效时。(8)药代动力学的个体差异很大，特别是由于遗传造成药物代谢速率明显差异的情况，如普鲁卡因胺的乙酰化代谢。(9)常规剂量下出现毒性反应，诊断和处理过量中毒，以及为医疗事故提供法律依据。(10)当病人的血浆蛋白含量低时，需要测定血中游离药物的浓度，如苯妥英钠。药物在血液中或其它体液中的浓度很低，通常在ug／m1、ng/ml的水平。因此,TDM所使用的是一些高灵敏度、高精密度的微量、超微量分析方法，需要花费较多的时间和金钱。而滥用TDM将无疑会造成不必要的浪费。表3—1列出的是目前在临床上较多进行监测的药物。即使是这些药物，在确定是否要采血监测时，也应当考虑到其测得结果对于临床决定是否有决定意义。表3-1进行TDM及给药方案调整的药物作用类型药物强心苷类洋地黄毒甙地高辛抗心律失常药普鲁卡因胺利多卡因奎尼丁胺碘酮抗癫痫药苯妥英钠苯巴比妥丙戊酸钠卡马西平抗哮喘药茶碱氨基甙庆大霉素妥布霉素卡那霉素抗风湿水杨酸(二)、决定是否进行TDM的原则如上所述，并不是任何情况下、所有药物都需要TDM。即使是那些需要TDM的药物，也没有必要进行常规化监测。因此，TDM有其临床指征，具体的临床指征因药而异。下列问题是近年来提出的有关TDM临床指征的一般性原则，在决定TDM前应当明确。●病人是否使用了适合其病症的最佳药物?例如，当其它抗生素更为有效时，却使用氨基糖苷类并辅以TDM并不合理。●药效是否不易于判断?若有明确的药效指标就不需要TDM。●血药浓度与药效间的关系是否适用于病情?例如，氨基糖苷类治疗下尿道感染时疗效并不取决于血药浓度，而是尿药浓度。●药物对于此类病症的有效范围是否很窄?例如，氨基糖苷类与其它抗生素联合用于预防感染时，其有效范围比单独使用时要宽得多.此外，当此类联合用药或预防用药时，其血药浓度不必达到治疗水平。●药动学参数是否因病人内在的变异或其它干扰因素而不可预测?例如，截瘫病人使用由肾消除的药物时，其肾清除率并不代表肾功能，因为用于求得肾清除率的血清肌酐值(无论是由病人血清测得还是使用统计数据)，变异较大。●疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于TDM?例如，临床常见产后病人使用氨基糖苷类并测血药浓度，其实，此类病人通常在72小时内停用该药，并不能受益于TDM。●血药浓度测定的结果是否会显著改变临床决策并提供更多的信息?如果上述问题都得到了肯定的回答，则TDM将是合理和有意义的。五、常用的TDM方法(一)TDM流程1.申请需要TDM时，在填写申请表适应说明要测药物，病人用药情况及病情，以供分析2.取样血浆脑脊液唾液3.测定4.数据处理5.结果解释在根据TDM的临床指征确定需要对病人进行TDM后，首先需要设立目标效应，即明确使用某药治疗具体病人所欲达到的治疗效应。根据目标效应以及病人的具体情况(生理、病理学参数等)、有关临床指征(肝肾功能等)、以往的用药反应等设定目标浓度。然后选择合适的群体药代动力学参数计算负荷剂量、维持量或试验计量。根据具体情况确定测定样品。一般多采取血浆样品，测定其中药物的总浓度。特殊情况下亦可