第十二章肿瘤免疫

1第十二章肿瘤免疫肿瘤免疫学（tumorImmunology）是研究肿瘤的抗原性、机体的免疫功能与肿瘤发生、发展的相互关系，机体对肿瘤的免疫应答及其抗肿瘤免疫的机制、肿瘤的免疫诊断和免疫防治的科学。早在本世纪初就曾有人设想肿瘤细胞可能存在着与正常组织不同的抗原成分，通过检测这种抗原成分或用这种抗原成分诱导机体的抗肿瘤免疫应答，可以达到诊断和治疗肿瘤的目的，但这方面研究在以后的几十年中没有取得明显的进展。直到50年代，由于发现了肿瘤特异移植抗原以及机体免疫反应具有抗肿瘤作用，免疫学在肿瘤的诊断和治疗上的应用才引起了重视。60年代以后，大量的体外实验证明，肿瘤患者的淋巴细胞、巨噬细胞和细胞毒抗体等均有抗肿瘤效应。70年代单克隆抗体的问世，推动了肿瘤免疫诊断技术和肿瘤免疫治疗的发展，特别是80年代中后期，随着分子生物学和免疫学的迅速发展和交叉渗透，对肿瘤抗原的性质及其呈递过程，抗体的抗肿瘤免疫机制等有了新的认识，推动了肿瘤免疫的发展同时也促进了肿瘤免疫诊断与治疗的应用。第一节肿瘤抗原肿瘤抗原是指细胞恶性变过程中出现的新抗原（neoantigen）物质的总称。细胞恶性变过程中由于基因突变或正常静止基因的激活都可以产生新的蛋白质分子。这些蛋白质在细胞内降解后，某些降解的短肽可与MHCI类分子在内质网中结合，并共表达于细胞表面，成为被CD8+CTL识别和杀伤的肿瘤特异抗原。此外，某些细胞在恶性变后，可使正常情况下处于隐蔽状态的抗原决定簇暴露出来成为肿瘤相关抗原，可被B细胞识别产生抗肿瘤抗体。一、根据肿瘤抗原特异性的分类法（一）肿瘤特异抗原肿瘤特异抗原（tumorspecificantigenTSA）是指只存在于某种肿瘤细胞表面而不存在于正常细胞的新抗原。（二）肿瘤相关抗原肿瘤相关抗原（tumor-associatedantigen，TAA）是指一些肿瘤细胞表面糖蛋白或糖脂成分，它们在正常细胞上有微量表达，但在肿瘤细胞表达明显增高。此类抗原一般可被B细胞识别并产生相应的抗体。2二、根据肿瘤发生的分类法（一）化学或物理因素诱发的肿瘤抗原（二）病毒诱发的肿瘤抗原（三）自发肿瘤抗原（四）胚胎抗原第二节抗体抗肿瘤免疫的机制机体的免疫功能与肿瘤的发生有密切关系，当宿主免疫功能低下或受抑制时，肿瘤发生率增高。正常机体每天有许多细胞可能发生突变，并产生有恶性表型的瘤细胞，但一般都不会发生肿瘤。对此，Burnet提出了免疫监视学说，认为机体免疫系统通过细胞免疫机制能识别并特异地杀伤突变细胞，使突变细胞在未形成肿瘤之前即被清除。但当机体免疫监视功能不能清除突变细胞时，则可形成肿瘤。肿瘤发生后，机体可通过免疫效应机制发挥抗肿瘤作用。机体抗肿瘤免疫的机制包括细胞免疫和体液免疫两方面，一般认为，抗体并不是抗肿瘤的重要因素。细胞免疫是抗肿瘤免疫的主要方式，体液免疫通常仅在某些情况下起协同作用。对于大多数免疫原性强的肿瘤，特异性免疫应答是主要的，而对于免疫原性弱的肿瘤，非特异性免疫应答可能具有更主要的意义。一、体液免疫机制（一）激活补体系统溶解肿瘤细胞细胞毒性抗（IgM）和某些IgG亚类（IgG1、IgG3）与肿瘤细胞结合后，可在补体参与下，溶解肿瘤细胞。（二）抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用IgG类抗体能使多种效应细胞如巨噬细胞、NK细胞、中性粒细胞等发挥ADCC效应，使肿瘤细胞溶解。（三）抗体的调理作用吞噬细胞可通过其表面Fc受体而增强吞噬结合了抗体的肿瘤细胞，具有这种调理作用的抗体是IgG类。（四）抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体例如转铁蛋白可促进某些肿瘤细胞的生长，其抗体可通过封闭转铁蛋白受体，阻碍其功能，从而抑制肿瘤细胞的生长。（五）抗体使肿瘤细胞的粘附特性改变或丧失抗体与肿瘤细胞膜抗原结合后，可修饰其表面结构，使肿瘤细胞粘附特性发生改变甚至丧失，从而有助于控制肿瘤细胞的生长和转移。3二、细胞免疫机制（一）T细胞T细胞介导的免疫应答反应起重要作用。抗原致敏的T细胞能特异地杀伤、溶解带有相应抗原的肿瘤细胞，并受MHC限制。可包括MHCI类抗原限制的CD8+细胞毒性T细胞（CTL）和MHCII类抗原限制的CD4+辅助性T细胞（TH）。若要诱导、激活T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，肿瘤抗原须在细胞内加工成肿瘤肽，然后与MHCI类分子结合共表达于肿瘤细胞表面，而被CD8+CTL识别。或者先从肿瘤细胞上脱落下，然后由抗原呈递细胞（APC）摄取，加工成多肽分子，再由细胞表面的MHCII类抗原分子呈递给CD4+TH细胞。目前认为，激活T细胞需要双重信号刺激，T细胞抗原受体与肿瘤抗原结合后，提供T细胞活化的第一信号，由APC上的某些分子如细胞间粘附分子、淋巴细胞功能相关抗原、血管细胞粘附分子等与T细胞上相应的受体结合后，可向T细胞提供活化的第二信号。CD8+CTL杀伤肿瘤细胞的机制有二：一是通过其抗原受体识别肿瘤细胞上的特异性抗原，并在TH细胞的辅助下活化后直接杀伤肿瘤细胞；二是活化的CTL可分泌淋巴因子如γ干扰素、淋巴毒素等间接地杀伤肿瘤细胞。CD4+T可产生淋巴因子增强CTL的功能并可激活巨噬细胞或其他APC，从而参与抗肿瘤作用。（二）NK细胞NK细胞是细胞免疫中的非特异性成分，它不需预先致敏即能杀伤肿瘤细胞，其杀伤作用无肿瘤特异性和MHC限制性。NK细胞是一类在肿瘤早期起作用的效应细胞，是机体抗肿瘤的第一道防线。自然细胞毒细胞是另一类在功能、表面标志、杀瘤细胞谱方面与NK细胞有所不同的抗肿瘤效应细胞，在体内抗肿瘤免疫效应中也起一定作用。（三）巨噬细胞巨噬细胞杀伤肿瘤细胞的机制有以下几个方面：（1）活化的巨噬细胞与肿瘤细胞结合后，通过释放溶解细胞酶直接杀伤肿瘤细胞；（2）处理和呈递肿瘤抗原，激活T细胞以产生特异性抗肿瘤细胞免疫应答；（3）巨噬细胞表面上有Fc受体，可通过特异性抗体介导ADCC效应杀伤肿瘤细胞；（4）活化的巨噬细胞可分泌肿瘤坏死因子（TNF）等细胞毒性因子间接杀伤肿瘤细胞。4第三节肿瘤的免疫学检测一、肿瘤的免疫学诊断（一）检测肿瘤抗原这是目前最常用的肿瘤免疫学诊断法，如AFP的检测对原发性肝细胞性肝癌有诊断价值，CEA的检测有助于诊断直肠结肠癌、胰腺癌等。但对于人类肿瘤特异性抗原的检测进展不大。（二）检测肿瘤抗体（三）肿瘤的放射免疫显像诊断将放射性核素如131I与抗肿瘤单抗结合后，从静脉注入体内或腔内注射均可将放射性核素导向肿瘤的所在部位，用γ照相机可以显示清晰的肿瘤影像，目前已用于临床诊断是一种有较好前景的肿瘤诊断新技术。二、对肿瘤患者免疫功能状态的评第四节肿瘤的免疫治疗肿瘤的免疫治疗是以激发和增强机体的免疫功能，以达到控制和杀灭肿瘤细胞的目的，免疫疗法只能清除少量的，播散的肿瘤细胞，对于晚期的实体肿瘤疗效有限。故常将其作为一种辅助疗法与手术、化疗、放疗等常规疗法联合应用。一、非特异性免疫治疗是指应用一些免疫调节剂通过非特异性地增强机体的免疫功能，激活机体的抗肿瘤免疫应答，以达到治疗肿瘤的目的。二、主动免疫治疗肿瘤的主动免疫治疗是指给机体输入具有抗原性的瘤苗，刺激机体免疫系统产生抗肿瘤免疫以治疗肿瘤的方法。该法应用的前提是肿瘤抗原能够刺激机体产生免疫反应。5目前治疗用瘤苗有以下几类：（一）活瘤苗由自体或同种肿瘤细胞制成，使用时有一定的危险性，较少用。（二）减毒或灭活的瘤苗自体或同种肿瘤细胞经过射线照射，药物，高低温等处理可消除其致瘤性，保留其免疫原性与佐剂合用，对肿瘤的治疗有一定的疗效。（三）异构的瘤苗自体或同种肿瘤细胞经过磺乙酸盐，神经氨酸酶等修饰处理增强了其免疫原性，可作疫苗作用。（四）基因修饰的瘤苗将某些细胞因子的基因或MHCI类抗原分子的基因，粘附分子基因等转移入肿瘤细胞后，可降低其致瘤性，增强其免疫原性，这种基因工程化的肿瘤疫苗在实验动物研究中，取得了肯定的效果，人体应用的前景尚待评价。（五）抗独特型抗体抗独特型抗体是抗原的内影像，可以代替肿瘤抗原进行主动免疫。目前已用于治疗B淋巴细胞瘤。三、被动免疫治疗肿瘤的被动免疫治疗是指给机体输注外源的免疫效应物质，由这些外源性效应物质在机体内发挥治疗肿瘤作用。目前主要有以下两大类：（一）抗肿瘤导向治疗利用高度特异性的单克隆抗体为载体，将细胞毒性的杀伤分子带到肿瘤病灶外，可特异地杀伤肿瘤细胞。（1）放射免疫治疗，将高能放射性核素与单克隆抗体连接，可将放射性核素带至瘤灶杀死肿瘤细胞；（2）抗体导向化学疗法，抗肿瘤药物与单抗通过化学交联组成的免疫偶联物；（3）免疫毒素疗法，将毒素与单克隆抗体相连，制备的免疫毒素对肿瘤细胞有特异性的强杀伤活性。常用的毒素有两类，一类是植物毒素，包括蓖麻籽毒素（RT）、相思子毒素（abrin）、苦瓜毒素（MD）等。另一类是细菌毒素，包括白喉毒素（DT）、绿农杆菌外毒素（PE）。（二）过继免疫疗法过继免疫疗法（adoptiveimmunotherapy）是取对肿瘤有免疫力的供者淋巴细胞传输给肿瘤患者，或取患者自身的免疫细胞在体外活化、增殖后，再转输入患者体内，使其在患者体内发挥抗肿瘤作用。过继免疫疗法的效应细胞具有异质性，如CTL、NK细胞、巨噬细胞、淋巴因子激活的杀伤细胞（lymphokine-activatedkillercells,LAK）和肿瘤浸润性淋巴细胞（tumor-infiltratinglymphocytes,TIL）等都在杀伤肿瘤细胞中起作用。