第十六章制剂新技术(包合物和微囊).

1第二节包合技术•概述•包合材料•包合作用的影响因素•制备方法•包合物的验证2一、概述—系指一种分子（客分子）被包嵌于另一种分子（主分子）的空穴结构内，形成包合物(inclusioncompound的)技术。亲水区-OH疏水区物理过程分子包衣结构3一、概述作用：•增加药物溶解度;•调节释药速率，提高生物利用度;•提高药物稳定性;•液体药物粉末化，防止药物挥发;•掩盖药物不良气味或味道;•降低药物刺激性、毒副作用。包蔽作用4二、包合材料环糊精及其衍生物胆酸、淀粉、纤维素、蛋白质、核酸51、环糊精环糊精（Cyclodextrin，简称CD）系淀粉经酶解环合后得到的由α-1,4糖苷键连接而成的环状低聚糖化合物，由6个、7个、8个葡萄糖环合，分别称为α-CD,β-CD,γ-CD。61、环糊精β-环糊精具有筒状结构；可将体积和形状适合的药物分子的部分基团包合在筒内,形成包合物；溶解度小，毒性低；温度，溶解度。7温度20406080100溶解度g/L18.53780183256表2不同温度β-CYD的水中溶解度82、环糊精衍生物环糊精衍生物对环糊精分子进行结构修饰，更有利于容纳客分子;如：将甲基、乙基、羟乙基、羟丙基、葡萄糖基等基团引入-CYD分子中。水溶性&疏水性环糊精衍生物9三、包合过程和药物释放1、包合过程极性、大小、溶解度、分子间力等2、药物释放包合物≒药物动态平衡包合材料降解上窄下宽中空筒环外亲水环内疏水10四、包合物的制备方法1、饱和水溶液法※2、研磨法※3、冷冻干燥法4、喷雾干燥法111、饱和水溶液法CYD饱和水溶液+drug高温搅拌30min室温搅拌停止加热沉淀静置、过滤洗涤、干燥温度12五、包合物的验证•溶解度和溶出速率法•X射线衍射法-特征衍射峰•热分析法-吸热特征峰•薄层色谱法-斑点•荧光/紫外光度法-峰位、强度•红外光谱法•核磁共振谱法13生姜挥发油包合物14那格列奈(Nateglinide)分子式:C19H27NO3分子量:317.43OCNC33HHOOHH难溶性药物，有严重不良气味，存在多晶型15DSC图谱HPCD那格列奈包合物混合物16水介质中的溶出度考察水介质020406080100120020406080100TIME(min)累积释药百分含量（%）冷冻干燥(1:3)冷冻干燥(1:5)冷冻干燥(1:10)研磨法(1:1)研磨法(1:2)研磨法(1:3)研磨法(1:5)研磨法(1:10)原料药混合片(1:10)17家兔体内药－时曲线18第四节微囊与微球的制备技术•概述•囊心物与囊材•微囊的制备•微球的制备•影响粒径的因素•药物的释放及体内转运•微囊、微球的质量评价19一、概述微囊:利用天然的或合成的高分子材料作为囊壳，将液体或固体药物包裹成药库型（贮库）微小的囊粒。微球:药物溶解和（或）分散在高分子材料中，形成骨架性微小球状实体。囊芯物囊材/壳20一、概述微囊化目的：•掩盖药物的不良气味和口味•提高药物的稳定性•防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激•使液态药物固态化•减少复方药物的配伍变化•可制备缓释和控释制剂•可将活细胞或生物活性物质包囊211、天然高分子囊材：明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖2、半合成：EC、MC、CAP3、合成：PLA、PLGA常用囊材22三、微囊的制备物理化学法物理机械法化学法23三、微囊的制备（一）物理化学法——相分离法分散囊芯物→加入囊材→囊材沉积（新相析出）→囊材的固化24三、微囊的制备（一）物理化学法单凝聚法复凝聚法溶剂-非溶剂法改变温度法液中干燥法25三、微囊的制备1、单凝聚法——基本原理在高分子囊材溶液中加入凝聚剂以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊的方法。明胶溶液药物稀释凝聚凝聚剂固化交联剂26三、微囊的制备2、复凝聚法•使用带相反电荷的两种高分子材料作为复合囊材，在一定条件下交联且与囊芯物凝聚成囊的方法。•复合材料：明胶－阿拉伯胶／CMC/CAP海藻酸盐－聚赖氨酸海藻酸盐－壳聚糖海藻酸－白蛋白白蛋白－阿拉伯胶27复凝聚法调整适当的pH值囊材浓度适当成囊时的温度明胶-阿拉伯胶-水三元相图（浓度）28pH4.0-4.5氯钡丁酯微囊×10029三、微囊的制备3、溶剂-非溶剂法EC注意：•囊心物为亲水性或水溶性药物；•药物不溶于聚合物的溶剂与非溶剂中，也不互相反应。疏水囊材良溶剂药物乳化、混悬不良溶剂相分离挥干溶剂30三、微囊的制备4、改变温度法囊材的溶解度受温度影响大，通过改变成囊体系的温度，使囊材相分离成凝聚液滴，并将药物包裹成囊的方法。特点：不加凝聚剂；囊材溶解度对温度敏感。如：EC、明胶、白蛋白等。31三、微囊的制备5、液中干燥法从乳状液中除去分散相中的挥发性溶剂以制备微囊的方法，亦称为乳化-溶剂挥发法。例如：水中干燥法EC溶于CH2Cl2+布洛芬→含有表面活性剂水中→升温40℃→过滤、洗涤；油中干燥法丙烯酸树脂溶于丙酮+布洛芬→液体石蜡中→升温35℃搅拌→过滤、洗涤；32优点：不需调整pH值不需较高的加热条件不需特殊的反应剂适用于易失活、易变质的药物。缺点：干燥时间较长三、微囊的制备33相分离法的基本工艺1、在高分子溶液材料中，将药物溶解或分散成混悬液或乳状液。2、依靠降低温度、调节pH、加入脱水剂或非溶剂等凝聚剂，以降低高分子的溶解度，使高分子材料从溶液中析出，形成新的凝聚液滴，或凝聚液相中的高分子沉积在囊心物上，并铺展成膜形成微囊。3、固化成微囊或微球。34三、微囊的制备（二）物理机械法将固态或液态药物在气相中进行微囊化的方法。喷雾干燥法：囊芯物液体乳化于囊材溶液中囊芯物固体混悬于囊材溶液中喷雾干燥原理：详见第四章35三、微囊的制备（三）化学法是指利用溶液中的单体或高分子通过聚合反应或缩合反应生成囊膜而制成微囊的方法。特点•不加凝聚剂•先制成W/O型乳状液，再利用化学反应交联固化。