第十单元抗菌药物

第十单元抗菌药物第一节青霉素类抗菌药物一、药理作用与临床评价（一）作用特点作用机制——干扰敏感细菌细胞壁黏肽的合成，使细菌细胞壁缺损，菌体肿胀、变形，死亡。作用靶位：细菌细胞内膜上的青霉素结合蛋白（PBPs）。PBPs是细菌细胞壁合成过程中不可缺少的酶。青霉素类作为PBPs底物的结构类似物，竞争性地与酶活性位点结合，从而抑制PBPs，干扰细菌细胞壁合成，杀灭细菌。青霉素类药物对处于繁殖期细菌作用强，而对已合成细胞壁、处于静止期者作用弱——属于繁殖期杀菌剂。主要用于：G+、G-球菌及某些G+杆菌感染。注意：多数G-杆菌无效！有效的是——【前后联系TANG】氨基糖苷类。（二）典型不良反应1.过敏反应——严重过敏反应在各种药物中居首位，与剂量无关。过敏性休克、血清病型反应。溶血性贫血、白细胞计数减少、药疹、荨麻疹、接触性皮炎、哮喘发作等。2.吉海反应（赫氏反应）治疗梅毒、钩端螺旋体病时，致症状（寒战、咽痛、心率加快）加剧——病原体死亡所致。1013.其他①大剂量应用——脑脊液药物浓度过高——青霉素脑病（肌肉阵挛、抽搐、昏迷等）。②大量应用青霉素类钠盐——高钠血症——心力衰竭。③大量应用青霉素类钾盐——高钾血症、钾中毒反应。④长期、大剂量用药——菌群失调，出现二重感染（由念珠菌或耐药菌引起）。⑤肌内注射区——周围神经炎。（四）药物相互作用1.与氨基糖苷类混合后，两者抗菌活性明显减弱——两药不能置于同一容器内给药。2.可增强华法林的抗凝作用。3.丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛、保泰松和磺胺类——减少青霉素类的肾小管分泌而延长其血浆半衰期。二、用药监护（―）用药前必须询问过敏史并作皮试选用250-500U/ml的青霉素溶液皮内注射0.05～0.1ml做所有青霉素类药的皮肤敏感试验。【关于皮试——强调几个注意点】（1）无论何种给药途径（口服、肌内或静脉注射）都须做。（2）20min后，观察皮试结果，阳性反应者禁用。必须使用者经脱敏后应用，随时做好急救准备。（3）过敏性休克一旦发生，必须就地抢救，即给患者皮下注射肾上腺素，吸氧，应用血管活性药、糖皮质激素等抗休克治疗。（二）根据PK/PD参数制定合理给药方案属于时间依赖型抗菌药物，其抗菌活性与细菌接触药物的时间长短密切相关，而与血浆峰浓度关系较小——不需要轰轰烈烈，平平淡淡的维持即可【TANG】；血浆药物浓度低于MIC（最小抑菌浓度）时，细菌很快生长，当达到MIC时增加药物浓度并不能增加疗效——因此首要地是延长高于MIC的持续维持时间。当T＞MIC%达到40%以上时，可显示满意的杀菌效果。几乎无抗生素后效应和首剂现象。血浆半衰期较短——仅约30min，药物经7个半衰期就将消失殆尽，青霉素的有效血浆浓度可维持5h——最有效的给药方法为：每日分次给药，每隔6h给药1次。（三）选择适宜的溶剂和滴速青霉素类与酸性较强（pH3.5～5.5）的葡萄糖注射液配伍或作为溶剂，可失去效价并易致过敏性反应。（1）溶剂应选择0.9%氯化钠注射液（pH5.0～7.5）。（2）水溶液在室温不稳定，应新鲜配制。（3）小容积、短时间——单剂量容积为50～200ml，不宜超过200ml；静脉滴注时间不宜超过1h——既可在短时间形成高血浆浓度，又可减少因滴注时间过长药物裂环分解而致敏。（4）青霉素钾盐不可快速静脉滴注及静脉注射。（四）监护特殊反应（1）全身大剂量应用可引起青霉素脑病——腱反射增强、肌肉痉挛、抽搐、昏迷——婴儿、老年人和肾功能不全者尤要注意。不可用于鞘内注射。（2）治疗梅毒、钩端螺旋体病——吉海（赫氏）反应。处理——联合应用糖皮质激素。（3）注意监测电解质水平。大量应用青霉素钾盐——高血钾症，心脏停搏；钠盐——低钾血症、代谢性碱中毒和高钠血症。三、主要药品青霉素【适应证】（1）首选药：①溶血性链球菌感染，如咽炎、扁桃体炎、猩红热等；②肺炎链球菌感染，如肺炎、中耳炎等；③不产青霉素酶的葡萄球菌感染；④与氨基糖苷类联合用于草绿色链球菌心内膜炎；⑤白喉；⑥炭疽；⑦破伤风、气性坏疽；⑧梅毒；⑨钩端螺旋体病；⑩回归热。青霉素废草溶了长葡萄，白炭破气也能好。勾搭梅毒回归热，青霉素都能治疗！（1）首选药：①溶血性链球菌感染，如咽炎、扁桃体炎、猩红热等；②肺炎链球菌感染，如肺炎、中耳炎等；102③不产青霉素酶的葡萄球菌感染；④与氨基糖苷类联合用于草绿色链球菌心内膜炎；⑤白喉；⑥炭疽；⑦破伤风、气性坏疽；⑧梅毒；⑨钩端螺旋体病；⑩回归热。（2）亦可用于：①流行性脑脊髓膜炎；②放线菌病；③淋病；④奋森咽峡炎；⑤莱姆病；⑥多杀巴斯德菌感染；⑦鼠咬热；⑧李斯特菌感染；⑨除脆弱拟杆菌以外的许多厌氧菌感染；⑩预防感染性心内膜炎。【注意事项】（1）过敏性疾病患者如哮喘、湿疹、枯草热、荨麻疹等慎用。（2）妊娠期妇女仅在确有必要时使用。少量从乳汁中分泌，哺乳期妇女用药时宜暂停哺乳。【青霉素类药物】1.天然青霉素——不耐酸、不耐青霉素酶，抗菌谱较窄。2.半合成青霉素（1）青霉素V——耐酸，可口服；（2）甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林——产青霉素酶的金黄色葡萄球菌；（3）氨苄西林、阿莫西林——广谱，作用于G+性菌以及部分G-杆菌；（4）羧苄西林、哌拉西林——某些G-杆菌包括铜绿假单胞菌。（5）抗G-杆菌——美西林、替莫西林。半合成青霉素原创记忆口诀（TANG）青Ｖ耐酸口服好爽；羧苄哌拉铜绿能抗。氨苄阿莫号称广谱，产酶就用甲苯氯双。[半合成青霉素]（1）青霉素V——耐酸，可口服；（2）甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林——产青霉素酶的金黄色葡萄球菌；（3）氨苄西林、阿莫西林——广谱，作用于G+性菌以及部分G-杆菌；（4）羧苄西林、哌拉西林——某些G-杆菌包括铜绿假单胞菌。（5）抗G-杆菌——美西林、替莫西林。氨苄西林【注意事项】只强调独特的可考点，其他同青霉素。传染性单核细胞增多症、巨细胞病毒感染、淋巴细胞白血病、淋巴瘤患者——避免使用——易发生皮疹。阿莫西林【适应证】用于不产β-内酰胺酶菌株所致感染；与克拉霉素、质子泵抑制剂联合口服——根除胃、十二指肠幽门螺杆菌，降低消化道溃疡复发率。【注意事项】传染性单核细胞增多症患者——避免使用——易发生皮疹。哌拉西林【适应证】（1）敏感肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属所致的感染。（2）与氨基糖苷类联合——粒细胞减少症免疫缺陷患者的感染。【注意事项】（1）不可加入碳酸氢钠溶液中静滴。（2）有过敏史、出血史、溃疡性结肠炎、克隆病或抗生素相关肠炎者慎用。肾功能不全者可致出血，应适当减量。苄星青霉素——预防风湿热复发和控制链球菌感染。103β-内酰胺酶抑制剂——克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦。与青霉素类组成复方制剂，保护不耐酶的抗菌药物结构免受破坏——提高抗菌活性和效果。1.与青霉素相比，阿莫西林A.对革兰阳性细菌的抗菌作用强B.对革兰阴性杆菌作用强C.对β-内酰胺酶稳定D.对耐药金葡菌有效E.对绿脓杆菌有效2.对β-内酰胺酶有抑制作用的药物是A.阿莫西林B.亚胺培南C.氨曲南D.克拉维酸E.替莫西林C型题（3-5题共用题干）患者男性，29岁，阴茎头部出现下疳两个月就诊。有不洁性接触史。临床诊断为梅毒。立即给予青霉素注射治疗，十分钟后患者出现心慌气短，全身皮疹、呼吸急促，查体：血压85/60mmHg，脉率110次/分。3.该患者目前发生了A.特异质反应B.过敏反应C.反跳现象D.吉海反应E.心血管不良反应4.患者出现上述表现的原因最可能是A.药物剂量过大B.给药方式错误C.未做皮肤过敏试验D.使用药物缺乏针对性E.患者体质特殊5.下一步的处理，最重要的是A.减少药物剂量B.给予糖皮质激素C.吸氧，给予普萘洛尔D.给予肾上腺素E.换用头孢类药物【多项选择题】6.青霉素的抗菌谱为A.G+和阴性球菌B.G+杆菌C.螺旋体D.支原体、立克次氏体E.G-杆菌7.青霉素可用于A.治疗草绿色链球菌所致的心内膜炎B.治疗钩端螺旋体病C.治疗真菌感染D.治疗革兰阴性杆菌引起的感染E.治疗溶血性链球菌所致的扁桃体炎、大叶性肺炎第二节头孢菌素类抗菌药物一、药理作用与临床评价（―）作用特点——同青霉素。属于繁殖期杀菌剂。机制与青霉素类相同——与细菌细胞内膜上的青霉素结合蛋白（PBPs）结合，导致细菌细胞壁合成障碍。头孢菌素分类特点及应用比较【重要TANG】104分类代表药物特点与应用第一代头孢拉定、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢羟氨苄①G+菌：较第二代略强，显著超过第三代；②G-杆菌：较第二、三代弱；③对青霉素酶稳定，但对β-内酰胺酶稳定性较差；④肾毒性：有。与氨基糖苷类抗菌药物或强利尿剂合用毒性增加；血清半衰期短，脑脊液中浓度低；⑤适用于轻、中度感染。第二代头孢呋辛、头孢替安、头孢克洛、头孢呋辛酯、头孢丙①G+菌：较第一代略差或相仿；②G-菌：较第一代强。对多数肠杆菌有相当活性，对厌氧菌有一定作用，但对铜绿假单胞菌无效；③对多种β-内酰胺酶：较稳定；④肾毒性：较小。烯第三代头孢噻肟、头孢曲松头孢他啶、头孢哌酮头孢克肟、头孢泊肟酯①对G+菌较第一、二代弱；②对G-菌包括铜绿假单胞菌及厌氧菌均有较强菌作用；③对β-内酰胺酶高度稳定；④血浆半衰期长，体内分布广，组织穿透力强，有一定量渗入脑脊液中；⑤肾毒性：基本无；⑥适用于：严重感染、病原未明感染的经验性治疗及院内感染。第四代头孢吡肟①G+菌、G-菌、厌氧菌——广谱，增强了抗G+菌活性；②抗铜绿假单胞菌、肠杆菌属的作用增强；③对β-内酰胺酶稳定；④半衰期长；⑤无肾脏毒性；⑥用于对第三代耐药的G-杆菌引起的重症感染。第五代头孢洛林酯、头孢托罗、头孢吡普①超广谱，对大多数耐药G+、G-厌氧菌有效；②对β-内酰胺酶尤其超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）稳定；③无肾毒性。【简化记忆TANG】五代头孢的特点105G+菌G-菌对β-内酰胺酶肾毒性头孢菌素第一代强弱不稳定大第二代不如第一代增强较稳定较小第三代弱强，铜绿假单胞菌有效高度稳定基本无第四代强稳定无（二）典型不良反应1.过敏反应——发生率远低于青霉素。常见皮疹、瘙痒、斑丘疹、荨麻疹、过敏性休克甚至死亡。2.血液系统——可逆性中性粒细胞减少症、一过性嗜酸细胞增多和血小板减少症、低凝血酶原血症、凝血酶原时间延长。3.神经系统——头孢唑林、头孢他啶、头孢吡肟用于肾功能不全者而未调整剂量时，可出现脑病、肌痉挛、癫痫。4.抗生素相关性腹泻、二重感染。（三）禁忌证头孢菌素类药过敏者、有青霉素过敏性休克或即刻反应史者。（四）药物相互作用1.与氨基糖苷类抗菌药物可相互灭活，联合应用时，应在不同部位给药，不能混入同一注射容器内——同青霉素。2.与抗凝血药、溶栓药、非甾体抗炎药等联合应用时，可使出血风险增加。3.头孢曲松应单独给药——与多种药物存在配伍禁忌。二、用药监护（一）用药前须知药物过敏反应史并做皮试（1）对一种头孢菌素过敏者对其他头孢菌素也可能过敏。对青霉素类、青霉胺过敏者也可能对头孢菌素过敏。（2）使用某种头孢皮试结果代替其他的做法不妥。（3）一旦发生严重过敏反应——肾上腺素、糖皮质激素、抗过敏药、吸氧。（二）根据PK/PD参数制定合理给药方案时间依赖型，每日分次给药——同青霉素。（三）把握在围术期合理预防性应用抗菌药物（1）术前——以小容积量溶剂稀释，在短时间（30min）滴注，保证足够的血药浓度。（2）术后——预防性抗生素的时间尽可能缩短，有时（手术超过3h、出血量≥3000ml）需重复给药，但一般不宜超过1天。不应无原则持续给药。预防性用药不得超过手术病例总数的30%。（3）对β内酰胺类抗菌药物过敏者——葡萄球菌、链球菌感染——克林霉素；G-杆菌感染——氨曲南；耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）检出率较高的医疗机构——万古霉素/去甲万古霉素。（四）长期应用时应注意监测凝血功能（1）监测血象、凝血功能及出血症状。（2）长期应用（10日以上），宜补充维生素K、复方维生素B。（3）不宜与抗凝血药联合应用。（五）警惕双硫仑样反应头孢菌素如存在与双硫仑分子结构类似的活性基团，在使用期间或之后5～7日内饮酒、服用含有乙醇药物、食物以及外用乙醇均可