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第十章药物对内分泌系统的毒性作用主讲教师：莫雪梅2015年12月4日第一节内分泌系统的生理学特点基本概念一、内分泌系统由内分泌腺及内分泌细胞组成的一个信号传递系统；内分泌腺：无排泄管，由一群特殊细胞组成；这些细胞能合成、储存其分泌物（激素），并将其直接释放入血液或组织液；基本概念内分泌腺：包括垂体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、胰岛、性腺等；基本概念二、分泌方式：1）远距离分泌：激素血液循环较远特定细胞（靶C）或组织（靶T）；（经典途径）2）旁分泌：激素组织液临近靶细胞或组织；（如：胃肠激素）；3）自分泌：作用于自身细胞，如前列腺素；内分泌系统生理功能：调节机体的新陈代谢、生长发育、各种功能活动以及维持内环境稳态。三、激素分泌的调节下丘脑：又称丘脑下部，是调节内脏活动和内分泌活动的较高级神经中枢；面积虽小，但接受很多神经冲动，为内分泌系统和神经系统中心；垂体：位于下丘脑腹侧，为一卵圆形小体；最复杂内分泌腺，所产生激素不但与身体骨骼和软组织生长有关，且可影响内分泌腺活动；垂体可分为腺垂体和神经垂体两大部分；三、激素分泌的调节下丘脑与垂体组成一个完整的神经内分泌功能系统；此系统可分为两个部分：（1）下丘脑－腺垂体系统：两者间是神经体液性联系；（2）下丘脑－神经垂体系统：两者间有直接神经联系；三、激素分泌的调节腺垂体分泌8种蛋白质激素：①生长激素；②生乳素；③促肾上腺皮质激素；④促脂激素；⑤黑素细胞刺激素；⑥糖蛋白质激素（黄体生成素、卵泡刺激素、促甲状腺激素）；神经垂体：本身不制造激素，而起一个仓库作用；下丘脑制造的抗利尿激素和催产素，通过神经纤维被送到神经垂体贮存，当身体需要就释放到血液；三、激素分泌的调节形成3个主要调节轴：（1）下丘脑－腺垂体－甲状腺轴；（2）下丘脑－腺垂体－肾上腺轴；（3）下丘脑－腺垂体－性腺轴；第二节药物对内分泌系统的毒性作用一、药物对甲状腺的毒性作用甲状腺的位置和形态位置：位于颈前部，棕红色，呈“H”形，重约20-30克，外有被膜;组成：由两个侧叶组成，贴于喉和气管的侧面。甲状腺碘进入甲状腺，可使甲状腺球蛋白发生碘化，合成甲状腺激素；甲状腺激素主要有两种：四碘甲状腺原氨酸（甲状腺素，T4）和三碘甲状腺原氨酸（T3）；在促甲状腺激素（TSH）作用下，T4和T3释放入血；（一）甲状腺功能紊乱及常见药物药源性甲状腺功能紊乱包括功能亢进和功能低下；（1）功能亢进（甲亢）：甲状腺肿、体重下降、肌肉退化、震颤及原有心律失常加重等；（一）甲状腺功能紊乱及常见药物（2）功能低下（甲减）：疲劳、怕冷、精神萎靡、贪睡、活动迟钝和皮肤干燥等；（一）甲状腺功能紊乱及常见药物可导致甲状腺功能紊乱的常见药物：（1）胺碘酮；（2）聚维酮碘；（3）锂剂；（4）干扰素α；（5）其它药物；（一）甲状腺功能紊乱及常见药物（1）胺碘酮:抗心律失常药,化学结构与T4、T3相似，分子量37%为碘；可使T4合成增加，同时也参与甲状腺抗体形成；缺碘地区患者，胺碘酮易诱发甲亢；饮食摄入碘高地区，胺碘酮易诱发甲减；（一）甲状腺功能紊乱及常见药物（2）聚维酮碘:消毒剂，能解聚释放出碘杀菌；常用于化脓性皮炎、皮肤真菌感染、妇科宫颈治疗炎症及术前准备，反复擦拭用药几天后可出现甲亢症状；为减少碘吸收，局部擦拭后应用无菌干纱布再将其擦净。（一）甲状腺功能紊乱及常见药物（3）锂剂：主要是碳酸锂，应用于治疗躁狂症和粒细胞减少等疾病；锂抑制T4、T3从腺体的释放，主要引起甲减和甲状腺肿；当停用锂剂，有可能因解除了这种抑制作用，而出现反跳性甲亢。（一）甲状腺功能紊乱及常见药物（4）干扰素α（IFN－α）：属细胞因子类的一种广谱抗病毒剂，治疗慢性丙型、乙型肝炎及肿瘤性疾病；不直接杀伤或抑制病毒，而是通过细胞表面受体作用使细胞产生抗病毒蛋白，从而抑制病毒复制；干扰素－α诱发的甲状腺疾病以慢性丙型肝炎患者或甲状腺抗体阳性者发生率高，表现为甲减、弥漫性甲状腺肿等；（一）甲状腺功能紊乱及常见药物（5）其他：治疗甲亢的药物，如：丙硫氧嘧啶和甲硫咪唑可致甲减。（二）甲状腺损伤机制1.直接作用：抑制甲状腺激素的合成和释放；2.间接作用：通过下丘脑-垂体-甲状腺轴间接影响甲状腺激素。（二）甲状腺损伤机制1.直接作用：抑制甲状腺激素合成和释放；（二）甲状腺损伤机制2.间接作用：如：苯巴比妥可诱导肝微粒体酶，促使T4－葡萄糖醛形成，经胆汁从粪便排出，使血液中甲状腺激素水平降低；TSH（促甲状腺素）代偿性分泌增加；甲状腺长期受到高水平TSH刺激，易形成增生或肿瘤；二、药物对肾上腺的毒性作用肾上腺一对扁平腺体，金黄色，在肾上方；肾上腺和肾共同包在肾筋膜内；腺体分皮质和髓质，周围部分是皮质，内部是髓质；两者在发生、结构与功能上均不同；肾上腺皮质由外向内：球状带、束状带、网状带；球状带：盐皮质激素（醛固酮）－排钾保钠；束状带：糖皮质激素（可的松和氢化可的松等）－调节物质代谢，抑制免疫应答及抗炎；网状带：雄激素、少量雌激素。肾上腺髓质分泌肾上腺素和去甲肾上腺素；前者主要功能是作用于心肌，使心跳加快、加强；后者主要使小动脉平滑肌收缩，血压升高。总体而言：药物较多影响肾上腺皮质；药物对肾上腺毒性作用1.促激素源性萎缩；2.损伤性萎缩；3.肾上腺髓质增生；药物对肾上腺毒性作用1.促激素源性萎缩:长期使用糖皮质激素（肾上腺皮质激素），产生反馈性抑制，使垂体产生的ACTH（促肾上腺皮质激素）长时间减少，导致肾上腺皮质萎缩和功能不全；停用激素后，垂体分泌ACTH功能需要至少3－5个月才能恢复；不可骤然停药，以免出现撤药综合征，甚至死亡；药物对肾上腺毒性作用2.损伤性萎缩：肾上腺组织细胞受到药物直接损伤所导致的萎缩；如：米托坦，用于不可切除的肾上腺皮质癌或皮质癌术后辅助治疗，该药能相对选择性地作用于肾上腺皮质束状带及网状带细胞，使其萎缩、坏死，但对正常细胞及瘤细胞均有损伤作用；药物对肾上腺毒性作用3.肾上腺髓质增生：腺垂体激素与肾上腺髓质增生有一定相关性；如：大鼠长期使用生长激素与嗜铬细胞瘤（主要发生在肾上腺髓质）发生率增加相关；尼古丁：直接刺激肾上腺髓质N1受体，使肾上腺髓质增生；肾上腺髓质增生或嗜铬细胞瘤，有可能产生甲状腺髓样癌或甲状旁腺病变。三、药物对性腺的毒性作用三、药物对性腺的毒性作用性腺对某些药物比较敏感，已知一些农药、烷化剂、避孕药等能使睾丸和卵巢发生功能障碍和病理变化；三、药物对性腺的毒性作用DDT：高效杀虫剂，毒副作用大。WHO2002年宣布，重新启用DDT用于控制蚊子繁殖，以预防疟疾、登革热、黄热病等卷土重来。作用于小鼠睾丸初级精母细胞显性致死；三、药物对性腺的毒性作用烷化剂：作用于雄鼠造成精子缺乏或使精子失去致孕能力或导致畸胎；三、药物对性腺的毒性作用甾体类避孕药（均由雌激素或孕激素组成）：通过下丘脑-垂体轴间接抑制排卵。三、药物对性腺的毒性作用棉酚：是从棉种子、根皮中提取的一种多元酚类物质，可干扰睾丸精曲小管生精上皮的生长及增殖；可作为一种有效男用避孕药；男性易感人群使用后，有可能导致永久性不育；食用棉籽油可造成男性不育。四、药物对下丘脑及垂体的毒性作用四、药物对下丘脑及垂体的毒性作用垂体在内分泌腺轴调节中处于非常重要位置；垂体增生性病变或肿瘤的发生，与下丘脑及靶腺功能的改变密切相关；药物也可通过直接作用于垂体引起垂体功能改变。四、药物对下丘脑及垂体的毒性作用（1）降钙素（降低血钙水平）、咖啡因、舒必利（治疗精神分裂症）等能引起大鼠垂体瘤；但药物对实验动物的影响与人类病理生理相关性仍需进一步研究；四、药物对下丘脑及垂体的毒性作用（2）糖皮质激素、促肾上腺皮质激素，通过反馈轴调节作用能抑制生长激素分泌及释放；如：长期接受糖皮质激素类（二丙酸倍氯米松、甲强龙等）药物治疗的儿童哮喘患者，可致生长停滞；四、药物对下丘脑及垂体的毒性作用（3）氯丙嗪（抗精神病）：可阻断结节-漏斗通路多巴胺神经元的多巴胺受体，导致垂体激素分泌紊乱，出现催乳素分泌增加和生长素分泌减少，临床表现溢乳-闭经综合征；五、药物对胰腺的毒性作用五、药物对胰腺的毒性作用胰腺：处于腹部深处，体积虽小，但作用重要；胰腺有25万-175万个胰岛（内分泌细胞团）；胰岛主要有两种细胞：分泌胰高血糖素的A细胞和分泌胰岛素的B细胞；药物通过破坏或干扰胰岛B细胞功能，会导致糖尿病或药源性高血糖症。五、药物对胰腺的毒性作用1、药物对胰岛的毒性作用典型药物：链脲佐菌素（STZ），四氧嘧啶链脲佐菌素（STZ）：一种广谱抗生素，具有抗菌、抗肿瘤作用；对实验动物的胰岛B细胞具有高度选择性作用，可用于糖尿病动物模型建立和胰岛B细胞癌的治疗。五、药物对胰腺的毒性作用1、药物对胰岛的毒性作用四氧嘧啶(ALLOXAN)：对胰岛的β细胞具有特殊破坏作用，能中止胰岛素分泌，从而引起动物实验性四氧嘧啶糖尿病；五、药物对胰腺的毒性作用2、引起药源性高血糖症（1）抑制胰岛素的生物合成或分泌：如抗肿瘤药门冬酰胺酶（抑制胰岛素分子中门冬酰胺残基，使胰岛素生成受抑）、二氮嗪（降压药）、噻嗪类利尿剂等；五、药物对胰腺的毒性作用2、引起药源性高血糖症（2）诱导胰岛素抵抗或影响胰岛素在靶组织利用：抗精神病药物氯氮平和奥氮平、糖皮质激素药物（氢化可的松等）、β受体阻滞剂（降压药美托洛尔等）；第三节内分泌腺毒性检测方法和研究注意事项一、药物对内分泌腺毒性的检测方法（一）甲状腺1.血清促甲状腺激素测定;2.血清甲状腺激素测定;3.促甲状腺激素释放激素兴奋实验;4.T3(三碘甲状腺原氨酸)抑制实验;5.甲状腺摄131I率甲状腺摄取131I率实验原理：碘是甲状腺合成甲状腺激素的原料之一，放射性的131I也能被摄取并参与此合成，其被摄取的量和速度与甲状腺功能密切相关；利用体外探测仪器测定放射性计数变化，可判断甲状腺功能。（二）肾上腺皮质检测方法：1.肾上腺皮质激素和ACTH（促肾上腺皮质激素）的测定;2.肾上腺内抗坏血酸和胆固醇含量测定;3.嗜酸性粒细胞和淋巴细胞计数：血液中糖皮质激素（可的松等）浓度增加，能引起嗜酸性粒细胞和淋巴细胞的减少，是间接反映肾上腺皮质功能的指标；4.利用X线扫描（CT）和磁共振（MRI）对肾上腺进行影像学检查。肾上腺内抗坏血酸（维生素C）和胆固醇含量测定原理：急性中毒时，肾上腺组织维生素C含量下降速度与中毒严重程度相关；胆固醇是肾上腺皮质激素的前体，实验动物在ACTH作用下，或因中毒引起应激反应时肾上腺合成分泌的17-羟皮质类固醇增加，故皮质内胆固醇含量明显下降；而这一过程，需要消耗维生素C，故可作为急性中毒时，评价肾上腺皮质功能指标。（三）性腺监测指标1.促性腺激素2.性激素（1）雄激素（2）雌激素二、药物对内分泌腺毒性研究的注意事项（一）人与实验动物内分泌腺存在明显差异；（二）人与实验动物内分泌腺对药物毒性敏感性存在明显差异；如：很多药物能引起大鼠间质细胞肿瘤增生性损害，但流行病学显示，人类间质细胞瘤发生非常罕见。本章小结掌握药物对内分泌系统毒性作用的类型及常见药物；