第四章_缩合反应

第四章缩合反应CondensationReaction缩合反应：两个分子作用，失去一个小分子，生成较大的分子。本章讨论：具有活泼氢的化合物与羰基化合物之间的缩合反应第一节a-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应一、a-羟烷基化反应1.羟醛缩合反应(Aldol缩合)(1)含有a-活泼氢的醛或酮的自身缩合定义：含有α-H的醛或酮，在碱或酸的催化作用下生成β羟基醛或β羟基酮的反应（醛、酮之间的缩合）碱催化机理:R'+R'R'+BHCHCRCH2OBCROCHCROR'δδδδ+R'R'R'R'R'CRCH2OCHCROCRCH2CORCHOBHHOHCRCH2CCORBR'△R'+OHRCRCH2CCOBH(62%)-OHCCHO(CH2)3C3H7CHOH1150CC3H7CHO(90%)OCH2COCH3KOHO（2）甲醛与含有a-活泼氢的醛、酮之间的缩合NaOH(稀)40-420C+(45%)-HCHOCH3COCH3H2CCHCOCH3H2O14-200C,3h+(90%)CH2CH2K2CO3OH2HCHOCH3CH2CHOCH2CH3CCHOCH2OH(1)[H](2)HCHO+NaOHCH3CH2COHCH2OHCH2OHCH2三羟甲基丙烷•以碱催化剂为主，酸催化剂应用较少•（3）芳醛与a-活性氢的醛、酮的缩合•应用特点•制备反式芳丙醛有机小分子脯氨酸催化直接Aldol反应NHCOOHR=Ar,78%ee;R=Alkyl,99%ee,R=4-NO2Ph,78%eeROHOR'+ROR'OHCatalystDMSO,RT•制备手性b-羟基醛•2.安息香缩合•影响因素•①芳醛结构的影响•强吸电子、强供电子对反应都不利；•自身缩合、交叉缩合•②催化剂的影响•NaCN剧毒，可用噻唑鎓盐、咪唑鎓盐等代替3.有机金属化合物的a-羟烷基化雷福尔马茨基反应（Reformatsky反应）醛或酮与a-卤代酸酯在金属锌粉存在下缩合而得b-羟基酸酯或脱水得a、b-不饱和羧酸酯的反应：催化剂•锌粉必须活化，常用20%盐酸处理，再用丙酮、乙醚洗涤，真空干燥。•亦可用K、Na、Li等还原无水氯化锌，此法活性较高。•Mg,Cd,Ba,In,Ge,Co,Ni,Ce等。•本反应常用的有机溶剂有乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲氧基乙烷、苯、二甲苯、二甲基亚砜、乙腈等。溶剂例如:+Zn/(CH3O)3B/THFr.t.(95%)CHOCH3BrCH2COOC2H5CH2COOC2H5CH3CHOH加入(CH3O)3B/THF可提高收率(如上)+(50%)CHOOBrZnCH2COOC2H5OCH2COOC2H5CHOH00CTHF•二、a-卤烷基化反应(Blanc反应)影响因素•也可用ZnCl2(干)等Lewis酸。苯环上供电子基,有利于反应进行。吸电子基不利于反应进行。(87%)•引入-CH2Cl后，可进一步转化成其他官能团并增长碳链。三、a-氨烷基化反应1、Mannich反应：有活泼氢的化合物(醛、酮等)与甲醛、胺进行缩合，H原子被a-氨甲基取代称为a-氨甲基化反应(Mannich反应)反应机理如：(90%)抗胆碱药阿托品的中间体第二节b-羟烷基、b-羰烷基化反应一b-羟烷基化反应1.反应通式：F-C反应•2.反应机理CH3CHCH2CH2OHCH3CHCH2CH2OH苯环连在取代基多的C上SnCl2/CS2-100C+(40%)C6H5CH3CHCH2OCH3CHCH2CH2OHCH23.应用特点•（1）区域选择性•（2）立体选择性•构型反转二、b-羰烷基化反应Michael加成反应反应机理:+δδδδ+OHCH3OOCH3HHOOCH3OOCH3COCH2CH+CH2OHCH3OOCH3COCH2CHHCH3OOCH2CH3CO△CH3-H2OOOδδ+OOCH3OOCH3OCH2CH3OOCH2COCH2HOHH（3）影响因素•1)供电体结构亚甲基化合物称为Michael供电体。亚甲基上多连接吸电子基，其吸电子能力越强，活性越大。常见的Michael供电体有丙二酸酯类、氰乙酸酯类、β-酮酯类、乙酰丙酮类、硝基烷类、砜类等。•2）受电体结构α,β-不饱和羰基化合物及其衍生物称为受电体。常见的Michael受电体有α,β-烯醛类、α,β-烯酮类、α,β-烯腈类、α,β-烯酯类、杂环类等。•3)催化剂和温度Michael加成中碱催化剂的种类很多，如醇钠（钾）、氢氧化钠、金属钠、氢化钠、三乙胺以及季铵碱等。Michael加成反应一般在较低温度下进行，温度升高，收率下降。当用较弱的碱作催化剂时，反应温度可适当提高。1.活性亚甲基化合物的亚甲基化反应（Knoevenagel反应）（1）反应通式第三节亚甲基化反应（2）影响因素•①催化剂的影响本反应催化剂的性质是很重要的，一般使用伯，仲，叔胺以及它们相应铵盐，某些Lewis酸和叔胺的混合物，如TiCl4/Et3N。•②本反应的副产物是水，将水从反应混合物中移除有利于平衡朝着生成物的方向移动。添加分子筛，或其它的脱水剂通过共沸精馏的方法脱除水。•③溶剂本反应选择的溶剂也是很重要的，使用非极性的非质子溶剂有利于反应的进行，如苯、甲苯、DMF等，而使用质子溶剂会抑制1,2-消除反应的发生。2.柏琴反应（Perkin反应）(1)反应通式•（2）反应机理•（3）影响因素•①芳香醛结构影响•吸电子活性增强，给电子相反碘番酸中间体•②催化剂的影响•相应羧酸的钾盐、钠盐；铯盐效果更好第四节a、b-环氧烷基化反应(Darzens反应)•1.反应通式(H)RCHX(H)RCCORONaROHNaXC=OR1R2COOR3R1COOR3R2+++•2.反应机理•3.影响因素•（1）羰基化合物的结构。Darzens反应中，脂肪醛的收率不高，其它芳香醛、脂肪酮以及α,β-不饱和酮等均可顺利进行反应。•（2）α-卤代酸酯的结构。参加Darzens反应的α-卤代酸酯除常用α-氯代酸酯外，α-卤代酮、α-卤代氰、α-卤代亚砜、苄基卤化物等均能发生类似反应，生成α,β-环氧烷基化合物。此反应中由于α-卤代酸酯和催化剂均易水解，故需在无水条件下进行。•（3）催化剂本反应常用的催化剂有醇钠、醇钾、氨基钠等。醇钠最常用，叔丁醇钾效果最好。•醛、酮同系化C+1•4.应用特点布洛芬的合成