第四章_药品注册管理.

第四章药品注册管理提问：药品注册管理是在药品上市前还是上市后？药品注册管理的目的是什么？新药研究概述新药研究管理的主要目的是通过在新药研究过程中，严格贯彻实施相关的法律、法规、政策、制度，严格控制与约束药学技术人员，使之以科学的态度运用医药科学专业技术，保证药物在临床前研究阶段、临床研究阶段及申报注册阶段各项资料真实、规范、完整，从而保证新药研究的质量和水平，从根本上保证人体用药的安全、有效、经济、合理。国家鼓励研究和创制新药并保护公民、法人和其他组织研究、开发新药的合法权益。——《药品管理法》药品注册申请•新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。•仿制药申请，是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请；但是生物制品按照新药申请的程序申报。•进口药品申请，是指境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请。•补充申请，是指新药申请、仿制药申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或取消原批准事项或者内容的注册申请。•再注册申请，是指药品批准证明文件有效期满后申请人拟继续生产或者进口该药品的注册申请。药品注册管理药品注册检验，包括样品检验和药品标准复核。样品检验，是指药品检验所按照申请人申报或者国家食品药品监督管理局核定的药品标准对样品进行的检验。药品标准复核，是指药品检验所对申报的药品标准中检验方法的可行性、科学性、设定的项目和指标能否控制药品质量等进行的实验室检验和审核工作。新药研究概述——新药概念“是否在国内生产过”“是否已在国内上市销售”新药，是未曾在中国境内上市销售的药品。——《药品管理法实施条例》√只有真正意义上的新药才能领取新药证书，而改变剂型（靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外）、改变给药途径以及增加新的适应症等情况只按照新药程序办理，不发给新药证书。——《药品注册管理办法》2007对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请程序申报。新药研究概述——新药分类《药品注册管理办法》2007中药、天然药物新药化学药品新药生物制品新药治疗用生物制品预防用生物制品新药开发：高投入，周期长–一个有价值的新药，往往需要花费10－12年的时间，平均耗资大约在10亿美元左右•发现•探索研究•充分研究•注册•大量候选药物的合成•项目组与计划•化合物合成•早期案例性研究•候选化合物•制剂开发•动物安全性研究•筛选•健康志愿者研究I期•候选药物测试3-10,000患者(III期)•100-300患者研究(II期)•临床数据分析各类制造业R&D投入比较做临床的费用高达3～5亿美元进入Ⅱ期临床时还有4/5的淘汰率10个品种上市只有3个可以盈利新药研究概述——新药研究程序新药发现与筛选阶段临床前研究与IND阶段临床研究与NDA阶段课本P59新药研究概述——新药研究程序临床前研究与IND阶段临床前研究的任务是系统评价新的候选药物，确定其是否符合进入人体临床试验的要求。这一阶段药物在国外统称为“申请作为临床研究用新药”（investigationalnewdrug,IND）药学研究，包括候选药物的合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量标准、稳定性考察研究等。中药制剂还包括原药材的来源、加工及炮制等；生物制品还包括菌毒种、细胞株、生物组织等起始原材料的质量标准、保存条件、遗传稳定性的研究等。药理毒理研究，包括药效学、一般药理学、药代动力学及毒理学研究等。新药研究概述——新药研究程序临床研究与NDA阶段I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于药物的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。Ⅱ期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价该药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。Ⅲ期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证该药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。Ⅳ期临床试验：新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下，药物的疗效和不良反应，评价在普通或特殊人群中其使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。新药研究概述——新药研究程序临床研究与NDA阶段药品分类I期临床试验Ⅱ期临床试验Ⅲ期临床试验Ⅳ期临床试验中药及天然药物新药20-301003002000化学药物新药20-301003002000治疗生物制品新药20100300——预防用生物制品新药20300500——一般临床试验所需最低病例组数药物非临床研究质量管理药物非临床研究是新药研究的基础阶段，主要通过实验系统试验的方式，对药物进行药理学、毒理学测试，从而获得有关数据，为进一步的药物临床研究提供依据。其主要目的是获得有关药物安全性、有效性、质量可控性等方面的数据资料。《药物非临床研究质量管理规范》（GoodLaboratoryPractice,GLP）指用于毒性试验的动物、植物、微生物以及器官、组织、细胞、基因等。药物非临床研究质量管理GLP认证管理P60申请机构认证检查组SFDA省级药监部门申报资料检查通知制定现场检查方案分派观察员现场检查核发GLP认证批件药物临床研究质量管理药物的临床研究是新药研究的必经关键阶段，主要通过四个阶段的临床试验，即通过受试者数量的不断增加，在不同阶段获得不同方面的数据，最终获得候选药物的人体给药方案，从而保证评价候选药物的安全性和有效性。其主要目的是保证药物临床试验质量，为药品监督管理部门进行药品注册审批提供重要内容和关键依据。《药物临床试验质量管理规范》（GoodClinicalPractice,GCP）药物临床研究质量管理事件回顾：他们在不知情下试药而死1998年，浙江农妇沈新连在不知情下成为韩国试验药的试药人。2004年2月患尿毒症去世。2003年，39名艾滋病毒感染者被选中参加北京地坛医院药物试验。7人死亡。2004年，泰国卫生部和美国医药公司推行艾滋病疫苗人体试验计划失败，106人染上艾滋病毒2003年，纽约“曼哈顿圣灵少儿中心”(ICC)利用在那里受托抚养的50多名艾滋病毒携带儿童，13次大剂量试服副作用极强的艾滋新药。年龄最小者仅3月大。1996年，美国辉瑞公司对100名尼日利亚儿童试药。11人死亡，余者出现大脑损害、部分瘫痪或耳聋等症状。药物临床研究质量管理临床试验前准备与必要条件《药物临床试验管理规范》13章70条进行药物临床试验必须有充分的科学依据；临床试验用药品由申办者准备和提供；设施与条件应满足安全有效地进行临床试验的需要；药物临床研究质量管理GCP认证管理省级卫生厅（初审）同级药监局（形式审查）SFDA（受理）现场检查认证批准《药物临床试验机构资格认定证书》申请人提出申请报送资料省局形式审查受理通知书研制情况、原始资料现场检查；申报资料初审、提出审查意见；生物制品抽3批样品；向药检所发出注册检验通知；国家药审中心审评（90日）申请人药检所生物制品样品检验，标准复核（60日）不予受理通知书不符合规定5日内申请人补充资料（4个月）不完善国家局审批（20日）《药物临床试验批件》不符合规定符合规定审批意见通知件符合规定新药注册管理——新药临床研究审批省局（30日）新药注册管理——新药生产审批国家药审中心审评（150日）申请人补充资料（4个月）申请现场检查（6个月内）不符合规定国家局审批（20日）不予批准，发《审批意见通知件》符合规定国家认证中心现场检查（30日内）核定工艺，抽样1批（生物制品3批）药检所样品检验（30日）国家药审中心省局10日内国家局审批（20日）10日内新药证书批准文号10日内申请人提出申请报送资料省局形式审查不予受理通知书受理通知书不符合规定省局：对申报资料进行形式审查；临床试验、原始资料现场核查；（30日）抽3批样品（生物制品除外）；向药检所发出标准复核通知；药检所质量标准复核（60日）不完善5日内符合规定新药注册管理——特殊审批未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂，新发现的药材及其制剂；未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品；治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具有明显临床治疗优势的新药；治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药。《新药注册特殊审批管理规定》2009.01.07新药注册管理——特别审批药品特别审批程序是指，存在发生突发公共卫生事件的威胁时以及突发公共卫生事件发生后，为使突发公共卫生事件应急所需防治药品尽快获得批准，SFDA按照统一指挥、早期介入、快速高效、科学审批的原则，对突发公共卫生事件应急处理所需药品进行特别审批的程序和要求。《国家食品药品监督管理局药品特别审批程序》2005.11.18甲型H1N1流感疫苗从6月8日第一家企业从WHO获得可直接用于疫苗生产用毒种，基本按照季节性流感疫苗的生产工艺经过研制、试生产、临床试验、现场检查、注册检验、审评审批等各个过程，到9月2日正式获得生产批准，共用了87天时间。新药注册管理——新药监测期监测期自新药批准生产之日起计算，最长不得超过5年监测期内的新药，SFDA不批准其他企业生产、改变剂型和进口2年内未组织生产的，SFDA可以批准其他企业提出生产该新药的申请新药监测期内，其他同品种新药申请有关规定已批准临床试验按程序继续办理符合规定的一并监测未批准临床试验退回申请受理通知书仿制药注册管理申请人向省局提出申请报送资料和生产现场检查申请省局形式审查不予受理通知书不符合规定符合规定省局：研制情况、原始资料现场核查；根据工艺、标准进行生产现场检查；抽连续生产的3批样品；通知药检所进行样品检验；申报资料初审、提出审查意见（30日）5日内国家药审中心审评药检所样品检验申请人补充资料国家局审批申请人临床试验批准文号审批意见通知件申请人不符合规定需临床试验符合规定审批意见通知件不符合规定符合规定进口药品注册管理申请人SFDA（受理）《药品注册申请表》形式审查（申报资料）中检所（注册检验）SFDA药品审评中心技术审评SFDA《药物临床试验批件》《进口药品注册证》《医药产品注册证》明确进口药品注册须进行临床实验进口药品分包装注册进口药品分包装，是指药品已在境外完成最终制剂生产过程，在境内由大包装规格改为小包装规格，或者对已完成内包装的药品进行外包装、放置说明书、粘贴标签等。进口药品分包装注册申请进口药品分包装，应当符合下列要求：1.申请进行分包装的药品已经取得了《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》；2.该药品应当是中国境内尚未生产的品种，或者虽有生产但是不能满足临床需要的品种；3.同一制药厂商的同一品种应当由一个药品生产企业分包装，分包装的期限不得超过《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的有效期；4.除片剂、胶囊外，分包装的其他剂型应当已在境外完成内包装；5.接受分包装的药品生产企业，应当持有《药品生产许可证》。进口裸片、胶囊申请在国内分包装的，接受分包装的药品生产企业还应当持有与分包装的剂型相一致的《药品生产质量管理规范》认证证书；6.申请进口药品分包装，应当在该药品《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的有效期届满前1年以前提出。药品注册管理——非处方药的申报申请仿制的药品属于按非处方药管理的，申请人应当在《药品注册申请表》的“附加申请事项”中标注非处方药项。申请仿制的药品属于同时按处方药和非处方药管理的，申请人可以选择按照处方药或者非处方药的要求提出申请。药品注册管理——非处方药的申报属于以下情况的，申请人可以在《药品注册申请表》的“附加申请事项”中标注非处方药项，符合非处方药有关规定的，按照非处方药审批和管理；不符合非处方药有关规定的，按照处方药审批和管理。1.经SFDA确